Якушина татьяна игоревна невролог

Posted by

Московский регион

Автор Lintra , 16 Сентября 2010

633 сообщения в этой теме

Создайте аккаунт или авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий

Комментарии могут оставлять только зарегистрированные пользователи

Оглавление:

Создать аккаунт

Зарегистрировать новый аккаунт в нашем сообществе. Это несложно!

Войти

Есть аккаунт? Войти.

Недавно просматривали 0 пользователей

Ни один зарегистрированный пользователь не просматривает эту страницу.

  • Вся активность
  • Главная
  • РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ
  • Рассеянный склероз
  • Московский регион

Общероссийская общественная организация инвалидов-больных рассеянным склерозом (ОООИБРС) Community Software by Invision Power Services, Inc.

Консультация невролога

Амбулаторный прием

По полису ОМС
На платной основе

Когда обращаются к «неврологу»

Примеры часто встречающихся неврологических расстройств

Консультация невролога

Пациент приходит на прием к неврологу, желательно взять с собой все ранее выполненные обследования (ЭЭГ, МРТ, УЗДГ БЦА, РЭГ, ЭКГ, анализы крови и мочи). При обследовании невролог уточнит, какие из обследований необходимо пройти, для постановки диагноза.

В диагностике неврологических заболеваний используются нейрофизиологические методы – электроэнцефалография (ЭЭГ), электромиография (ЭМГ), вызванные потенциалы, транскраниальная магнитная стимуляция; ультразвуковая диагностика – дуплексное сканирование сосудов и транскраниальная допплерография, нейросонография; радиологические методы нейровизуализации – компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ). Реовазография (РЭГ).

Отделение неврологии МОНИКИ

Ежегодно в клинике МОНИКИ получают высококвалифицированную специализированную помощь более 2500 больных с различными заболеваниями. Сотрудниками клиники выполняется более 3000 операций.

Задать вопрос

Оставить отзыв

Поделитесь своим отзывом

г. Москва, ул.Щепкина, 61/2

станция метро «Проспект Мира», выход к спорткомплексу «Олимпийский», далее пешком по улице Щепкина.

Просто щелкните здесь для получения подробной контактной информации.

© 2018 ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского

Запись на консультацию

Консультация по ВМП

Запись на госпитализацию

Запись на КТ

Запись на МРТ

Запись на консультацию по полису ОМС

С 1 мая 2014 года вступил в силу Приказ Минздрава Московской области №392 от 04.04.2014 года «О порядке направления на плановую консультацию жителей Московской области к врачам консультационно-диагностического отдела (КДО) института».

В связи с этим, запись пациентов осуществляется только по системе «врач-врач» через единый информационный портал Министерства здравоохранения Московской области. При этом врач направляющей медицинской организации (например, поликлиники, ЦРБ) осуществляет запись к врачу КДО в электронной форме и выдает пациенту памятку с указанием даты консультации, номера кабинета, времени приема и Ф.И.О. врача КДО МОНИКИ.

Оптимизация лечения больных рассеянным склерозом на основании комплексной оценки эффективности терапии Якушина Татьяна Игоревна

Диссертацияруб., доставка 10 минут , круглосуточно, без выходных и праздников

Автореферат — бесплатно , доставка 10 минут , круглосуточно, без выходных и праздников

Якушина Татьяна Игоревна. Оптимизация лечения больных рассеянным склерозом на основании комплексной оценки эффективности терапии: диссертация . доктора медицинских наук: 14.01.11 / Якушина Татьяна Игоревна;[Место защиты: Российская медицинская академия последипломного образования].- Москва, 2016.- 243 с.

Содержание к диссертации

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Эпидемиология рассеянного склероза 18

1.2. Диагностика рассеянного склероза

1.2.1. Клиническое обследование .22

1.2.2. Магнитно-резонансная томография 28

1.2.3. Оптическая когерентная томография 31

1.2.4. Исследование морфофункциональных показателей лимфоцитов 32

1.3. Патогенетическая терапия рассеянного склероза 39

1.3.1. Фармакотерапия обострений 39

1.3.2. Медикаментозная профилактика обострений и прогрессирования заболевания 41

1.3.3. Оценка эффективности терапии 48

1.4. Особенности течения беременности, родов и послеродового периода

у женщин с РС. Терапия ПИТРС во время беременности 56

ГЛАВА 2. Материалы и методы

2.1. Данные регистра больных рассеянным склерозом Московской области 65

2.2. Общая характеристика пациентов, включенных в исследование 67

2.3. Методы исследования

2.3.1. Анализ анамнестических сведений 69

2.3.2. Данные неврологического обследования .73

2.3.3. Данные нейропсихологического и нейроофтальмологического тестирования

2.3.3.1. Комплексная (составная) шкала оценки функций при РС (MS Functional Composite, MSFC) 74

2.3.3.2. Исследование цветового зрения .77

2.3.4. Магнитно-резонансная томография 79

2.3.5. Оптическая когерентная томография 79

2.3.6. Методы клеточного имиджинга 84

2.3.6.1. Исследование электрокинетических показателей лимфоцитов методом компьютерного микроэлектрофореза 85

2.3.6.2. Витальная компьютерная цитоморфометрия лимфоцитов (лазерная компьютерная фазово – интерференционная микроскопия) 86

2.4. Общая характеристика группы беременных пациенток, больных РС 90

2.5. Статистическая обработка материала .91

ГЛАВА 3. Результаты исследования

3.1. Эпидемиологические характеристики рассеянного склероза в Московской области 93

3.2. Анализ влияния ПИТРС первой и второй линии на течение рассеянного склероза 1 3.2.1. Анализ эффективности терапии препаратом первой линии ПИТРС глатирамера ацетатом 101

3.2.2. Анализ эффективности терапии препаратом первой линии ПИТРС интерфероном бета 1-в 114

3.2.3. Анализ эффективности терапии препаратом второй линии ПИТРС финголимодом 128

3.2.4. Анализ эффективности терапии препаратом второй линии ПИТРС натализумабом 141

3.2.5. Сравнительная оценка эффективности терапии препаратами первой и второй линии ПИТРС (ГА, ИНФ, ФГ, НЗ) .149

3.3. Результаты исследования морфофункционального состояния лимфоцитов методами клеточного имиджинга: микроэлектрофореза и лазерной компьютерной фазово-интерференционной микроскопии .156

3.3.1. Анализ электрокинетических показателей лимфоцитов (МЭФ) .156

3.3.2. Анализ результатов витальной компьютерной цитоморфометрии лимфоцитов (КФМ) 159

3.4. Анализ течения беременности и родов у женщин

с рассеянным склерозом .163

Практические рекомендации .197

Список сокращений 199

Введение к работе

Рассеянный склероз (РС) – широко распространенное заболевание

центральной нервной системы, которое поражает, в основном, лиц молодого

возраста и почти неизбежно в конечном итоге приводит к инвалидизации

(Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. 2012). В настоящее время наблюдается рост

распространенности РС во всем мире (Фридман М.С. 2006; Гусев Е.И.,

Завалишин И.А., Бойко А.Н. 2011). За последниелет на

отечественном фармакологическом рынке появилось несколько

иммуномодулирующих препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС): интерфероны бета-1в, интерфероны бета-1а, глатирамера ацетат (ГА), финголимод (ФГ) и натализумаб (НЗ). До настоящего времени нет четких критериев, какой именно препарат стоит назначать конкретному пациенту, как в максимально короткие сроки оценить эффективность назначенной терапии, на основании чего стоит прерывать начатое лечение и заменять один препарат другим. Рост распространенности заболевания, тяжесть неврологических проявлений, высокие финансовые затраты на социальную помощь, диагностику и лечение определяют социальную и экономическую значимость проблемы РС (Kobell G., Pugliatti M. 2005; Scalfari A. et al. 2010). Из-за отсутствия стандартизированных клинических и биологических маркеров, практический врач не всегда своевременно и правильно ориентируется в эффекте проводимой терапии.

Определенный успех, в плане прогноза достигнут в области МРТ-диагностики. Однако данный метод многим пациентам противопоказан из-за аллергической реакции на контрастное вещество, клаустрофобии, наличия металлических деталей в организме, снижения скорости клубочковой фильтрации, беременности. В подобных случаях врач, при подозрении на обострение заболевания, вынужден опираться на жалобы пациента и оценку неврологического статуса, которые не всегда объективны.

В научном мире не прекращается поиск новых направлений,

позволяющих своевременно оценивать эффективность проводимой терапии.

Большие надежды в плане диагностики обострений и оценки эффективности

лечения РС возлагаются на методы компьютерной оценки

морфофункционального состояния лимфоцитов (Цалман А.Я. 2010). Они

базируются на измерении электрокинетических параметров лимфоцитов с

помощью клеточного микроэлектрофореза (МЭФ) и комплекса оптико-

морфометрических показателей клеток с помощью лазерной компьютерной

фазово-интерференционной микроскопии (КФМ). В ряде работ показано,

что изменение функциональной гетерогенности ядер циркулирующих

лимфоцитов в определенной степени отражает динамику иммунных

процессов на различных стадиях аутоиммунных заболеваний (Цалман А.Я.,

Ватазин А.В. и др. 2010; Василенко И.А., Метелин В.Б. и др.2011). Анализ

морфофункционального состояния ядерных структур лимфоцитов на разных

стадиях РС может служить объективным критерием оценки

иммунореактивности и диагностики обострений, а также для сравнительной оценки эффективности лечения.

В качестве дополнительных скрининговых методов оценки

прогрессирования процесса могут быть использованы динамические

показатели оптической когерентной томографии (ОКТ), различные

нейропсихологические тесты (Давыдовская М.В. 2012).

Из-за высокой стоимости курсового использования ПИТРС, поиск дополнительных критериев прогностической оценки эффективности лечения, особенно в дебюте заболевания, когда осуществляется подбор лекарственных препаратов, является актуальной проблемой современной медицины.

Особую сложность вызывает выбор тактики обследования и лечения

беременных и кормящих женщин, страдающих РС. Однозначных алгоритмов

ведения данной категории пациентов до сих пор не разработано. Принятие

решения о сроках отмены ПИТРС при планировании беременности и сроках

его возобновления после родов каждый раз осуществляется в

индивидуальном порядке, без объективной регламентации, что повышает риск ошибочных решений (Попова Е.В., Кукель Т.М. 2013, Завалишин И.А., Невская О.М. 2001, Sandberg-Wollheim M. et al. 2011). В этой связи, разработка соответствующих алгоритмов, стандартизация лечения может позитивно отразиться не только на пациентах, но и на их потомстве.

Разработать методологический подход к комплексной оценке эффективности терапии и оптимизации ведения больных рассеянным склерозом.

На основании данных регистра больных рассеянным склерозом Московской области проанализировать динамику эпидемиологических показателей РС в Подмосковье.

Проанализировать факторы, оказывающие влияние на эффективность терапии ПИТРС первого и второго поколения и конкретизировать показания к их назначению.

Провести сравнительный анализ эффективности ПИТРС, оценить влияние препаратов первого и второго поколения на прогрессирование заболевания.

Проанализировать последствия внезапной отмены терапии иммуномодулирующими препаратами II линии.

Изучить состояние сетчатки глаза по данным ОКТ у пациентов с РС на фоне терапии ПИТРС I и II поколения.

Изучить специфику морфофункциональных показателей лимфоцитов в зависимости от стадии течения рассеянного склероза; оценить возможности использования метода клеточного имиджинга для диагностики рецидивов РС и оценки эффективности гормональной терапии.

Исследовать влияние предшествующей терапии ПИТРС на течение и исходы беременности у женщин, больных РС.

Определить факторы, повышающие риск возникновения обострений РС во время беременности.

Проанализировать критерии, определяющие стабилизацию состояния пациенток с РС в послеродовом периоде.

Проведено динамическое, клинико–эпидемиологическое исследование

РС в Московской области (МО). Установлено, что регион относится к зоне

среднего риска развития заболевания с распространенностью 47,33 на 100

000 населения. Выявлена тенденция к росту распространенности РС в МО за

последнее десятилетие при относительно стабильных показателях

заболеваемости. Проанализирована динамика среднестатистических

эпидемиологических показателей, что позволило сделать вывод как об

истинном увеличении распространенности РС, обусловленном

неблагоприятной экологической ситуацией, так и о повышении качества оказания медицинской помощи населению.

Проведено комплексное сравнительное исследование эффективности четырех, используемых в России препаратов, изменяющих течение РС. Выявлены факторы, влияющие на эффективность проводимого лечения, что позволило конкретизировать показания к назначению того или иного препарата. Проведен сравнительный анализ влияния ПИТРС I и II линии на прогрессирование заболевания и снижение активности аутоиммунного воспаления, определены терапевтические возможности препаратов, как в плане двигательной, так и когнитивной сферы.

В ходе исследования было доказано, что резистентность к терапии НЗ зачастую обусловлена обнаружением нейтрализующих антител (НАТ) к препарату, проанализированы альтернативные варианты лечения. Проведен сравнительный анализ эффективности различных групп препаратов при смене терапии, обусловленной резистентностью к проводимому ранее лечению, что позволило конкретизировать выбор альтернативой терапии.

Впервые в ходе исследования продемонстрирован ребаунд-феномен при внезапной отмене терапии ФГ. По данным литературных источников, при прекращении приема препарата возможно возобновление прежней активности заболевания, обусловленной выходом активированных Т-лимфоцитов из депо. Мы наблюдали острый «воспалительный синдром восстановления иммунитета» при внезапном прекращении терапии, проявившийся когнитивными расстройствами, стойким нарастанием инвалидизации, появлением множественных активных очагов на МРТ, резистентных к терапии глюкокортикоидами (ГК). Возобновление прежней активности РС в группе при прекращении терапии наблюдалось в 53-67% случаев. Предложены альтернативные варианты ведения пациентов при отмене терапии ПИТРС II линии.

Впервые в процессе наблюдения за пациентами с РС использован

инновационный метод цитоморфометрии лимфоцитов, позволяющий судить

о течении заболевания, верифицировать обострения и оптимизировать

терапию. Выявлено, что функциональная гетерогенность ядер

циркулирующих лимфоцитов меняется в зависимости от стадии заболевания, показана возможность использования КЭФ и КФМ для диагностики рецидивов РС и оценки эффективности глюкокортикоидной терапии.

Разработаны комплексные критерии оценки прогрессирования

заболевания на фоне приема ПИТРС с использованием методов

нейропсихологического тестирования (тест MSFC, дихотомический тест

Фарнсворта, D-15 тест) и исследования толщины сетчатки с помощью

оптического когерентного томографа. Комплексное использование

указанных методик позволяет судить о прогрессировании заболевания и об

эффективности проводимой иммуномодулирующей терапии. В отличие от

рутинных методов (МРТ, ВП, ликвородиагностики), преимуществом

указанных методик является малая инвазивность, отсутствие

противопоказаний и оперативность получения результатов.

Подтверждено, что РС и лечение препаратами ПИТРС не являются противопоказаниями к беременности и родам. Длительная предшествующая терапия иммуномодулирующими препаратами существенно снижает риск обострений в послеродовом периоде. Поздняя отмена ПИТРС (по факту наступления беременности) не влияет на течение и исход беременности. Ведение беременности и родов у больных РС не отличается от таковых в общей популяции. Повторные роды и длительная ремиссия до наступления беременности способствуют более стойкой стабилизации состояния женщины в течение всего перинатального периода.

Полученные в ходе работы данные о распространенности и клинико– эпидемиологических особенностях РС в МО позволяют повысить эффективность и качество оказания профильной медицинской помощи пациентам.

Проанализированы терапевтические возможности

иммуномодулирующей терапии РС первого и второго поколения; разработаны соответствующие рекомендации по их рациональному использованию.

Разработана методика комплексной оценки эффективности лечения ПИТРС; ее применение на ранней стадии лечения заболевания сократит сроки выбора рациональной терапии и экономические издержки, связанные с назначением неэффективного лечения.

Проанализированы факторы, влияющие на течение и исход

беременности. Разработаны рекомендации для женщин, планирующих

беременность, предложена тактика ведения и обследования беременных и кормящих женщин, страдающих РС. Их реализация позволит осуществлять грамотный контроль за течением заболевания у данной категории пациенток,

за развитием беременности, своевременно и обоснованно предпринимать необходимые действия в случае рецидивов заболевания.

Положения, выносимые на защиту

Московская область относится к регионам со средним риском развития РС. Отмечена тенденция к росту распространенности заболевания с 2010 по 2014 годы с 38,5 до 47,3 нанаселения соответственно.

Наиболее эффективное влияние на частоту обострений и скорость прогрессирования РС по данным комплексной оценки оказывают препараты II линии, обладающие стойким стабилизирующим воздействием как в отношении двигательной, так и когнитивной сферы.

При резком необоснованном прекращении приема ФГ высок риск не только возобновления активности РС, но и возникновения ребаунд-феномена. Проведение короткого курса пульс — терапии метилпреднизолоном спустя 2 -3 недели после внезапной отмены терапии финголимодом с целью профилактики обострений не оказало ожидаемого эффекта. Наиболее целесообразным в таких случаях является назначение альтернативной терапии ПИТРС.

Для оценки эффективности терапии ПИТРС необходимо проводить комплексное обследование пациентов с учетом клинических, анамнестических, нейропсихологических, лабораторных и ОКТ показателей. Подобный подход позволяет определить эффективность терапии в более ранние сроки и обосновать смену терапии в случае ее резистентности.

Метод цитоморфометрии лимфоцитов, позволяет судить о течении заболевания и оптимизировать терапию. Гетерогенность ядер циркулирующих лимфоцитов меняется в зависимости от стадии РС. Анализ морфофункционального состояния ядерных структур лимфоцитов в различные стадии заболевания служит для оперативной оценки иммунореактивности и своевременного выявления обострений.

Показатели спектральной ОКТ коррелируют со степенью тяжести неврологических проявлений, что позволяет судить об эффективности проводимой иммуномодулирующей терапии. Наиболее выраженное стабилизирующее влияние на дегенеративные процессы в сетчатке выявлено у пациентов, получавших терапию ГА, ФГ и НЗ.

Длительная предшествующая терапия иммуномодулирующими препаратами существенно снижает риск обострений во время беременности и в послеродовом периоде. Препаратом выбора является ГА. Поздняя отмена ПИТРС (по факту наступления беременности) не влияет на развитие плода и исход беременности. Длительная, предшествующая беременности ремиссия и повторные роды позволяют стабилизировать состояние женщины в течение всего перинатального периода.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

В соответствии с формулой специальности 14.01.11. – «Нервные

болезни (Медицинские науки)», включающей проблемы этиологии,

патогенеза, диагностики, лечения и профилактики заболеваний нервной

системы, в диссертационном исследовании оценены клинико-

эпидемиологические показатели РС в Московской области. Проведен

сравнительный анализ влияния различных препаратов, изменяющих течение

рассеянного склероза на частоту обострений и скорость нарастания

неврологического дефицита, определены факторы, влияющие на

эффективность проводимой терапии, конкретизированы показания к их

назначению. Разработаны клинико-нейрофизиологические и лабораторные

критерии оценки эффективности проводимой терапии. Предложены экспресс

— методы верификации обострений с использованием клеточного имиджинга

лимфоцитов (КЭФ и КФМ), оценена информативность ОКТ и методов

нейропсихологического тестирования (тест MSFC, дихотомический тест

Фарнсворта, D-15 тест) для косвенной оценки прогрессирования

заболевания. Предложена тактика ведения беременных пациенток, страдающих РС, определены факторы, способствующие стабилизации состояния в течение перинатального периода, что соответствует областям исследований: п. 4. Демиелинизирующие заболевания нервной системы, п. 19. Нейровизуализационные и инструментальные методы исследования в неврологии, п. 20. Лечение неврологических больных и нейрореабилитация, п. 21. Организация неврологической помощи паспорта специальности 14.01.11. – Нервные болезни (Медицинские науки).

Материалы диссертации доложены и обсуждены на совместной

научной конференции сотрудников отделений: неврологического,

офтальмологического, детского неврологического и кафедры неврологии

факультета усовершенствования врачей ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф.

Владимирского 4 июня 2015 г. (протокол № 12); на расширенном заседании

кафедры неврологии ГБОУ ДПО РМАПО и сотрудников 2-х

неврологических отделений ГКБ им. С. П. Боткина 16 сентября 2015 г. (протокол № 2). Исследование одобрено Независимым Комитетом по этике при ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, протокол № 9 от 18.11.2013г.

Основные положения диссертации были представлены и обсуждены на

конференциях, съездах и конгрессах: Всероссийском съезде неврологов с

международным участием (Нижний Новгород, июнь 2012), международном

конгрессе «High medical technologies in XXI centry», (Испания, Бенидорм,

октябрь 2012), 16 Конгрессе Европейской федерации неврологов (EFNS),

(Стокгольм, Швеция, октябрь, 2012), 13 Межрегиональной научно –

практической конференции «Актуальные вопросы неврологии»

(Новосибирск, ноябрь 2012), 21 Мировом Конгрессе неврологов «ХХI World Congress of Neurology (WCN 2013), (Австрия, Вена, октябрь 2013),

Европейском неврологическом конгрессе «Congress of European Neurology (EFNS)», (Турция, Стамбул, июнь 2014), областных конференциях ассоциации неврологов Московской области (Москва, март 2010, март 2012, май 2013, март 2014, март 2015).

Внедрение результатов исследования

Основные положения диссертации используются в практической деятельности неврологического отделения ГБУЗ МО Московского областного научно-исследовательского института им. М.Ф. Владимирского. Полученные в результате работы данные внедрены в различные районы Московской области и используются в повседневной лечебно – диагностической работе в ГБУЗ МО Тучковской РБ (Рузский район), ГБУЗ МО Домодедовской ЦГБ. Положения, касающиеся ведения беременных пациенток, больных РС внедрены в практическую лечебно-консультативную деятельность акушерско-обсервационного отделения ГБУЗ МО МОНИИАГ. Материалы диссертации используются в лекциях и практических занятиях, проводимых на кафедре неврологии ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. Различные аспекты диссертационной работы явились основанием для планирования новых научных тем, продолжающих данное научное направление.

По материалам диссертации опубликовано 63 печатных работы в

центральных медицинских изданиях, из них – 17 статей в журналах,

рекомендованных ВАК, 2 статьи в зарубежных журналах, издано

методическое пособие для врачей.

Личное участие автора в получении изложенных в диссертации результатов

Автор принимала непосредственное участие в разработке идеи, постановке задач и выборе методов исследования. Лично участвовала на всех этапах процесса получения, обработки и интерпретации исходных данных, полученных при проведении исследования. При личном участии автора осуществлялась апробация результатов исследования и подготовка основных публикаций по выполненной работе.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 246 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3-х глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка (368 источников: 128 отечественных и 240 иностранных). Работа иллюстрирована 37 таблицами и 50 рисунками.

Исследование морфофункциональных показателей лимфоцитов

Рассеянный склероз (РС) — хроническое прогрессирующее заболевание аутоиммунной природы, являющееся самым распространенным, после черепно-мозговой травмы (ЧМТ) заболеванием центральной нервной системы (ЦНС) у лиц молодого, трудоспособного возраста. В настоящее время, по разным оценкам, в мире насчитывается около 3 млн. больных РС, из них около 450 тыс. в Европе и свыше 350 тыс. в США. В последние годы показатели распространенности и заболеваемости РС во всем мире имеют тенденцию к росту [15,127].

Эпидемиологические исследования занимают в изучении рассеянного склероза особое место: они позволяют выявить тенденции и закономерности развития заболевания, а также определить основные направления дальнейших поисков в плане диагностики, профилактики и лечения РС [41, 75, 171]. История изучения рассеянного склероза насчитывает более 170 лет и условно подразделяется на 3 периода: описательный, исследовательский и аналитический.

В 1835 г. Французский патологоанатом Ж. Крювелье описал «пятнистый» или «островковый» склероз (sclerosis en plaque) [35, 46]. Первые эпидемиологические исследования РС, указывающие на неравномерность распространения заболевания между отдельными странами и внутри государств появились в середине XIX века, после того, как Жан Мартин Шарко (Jean-Martin Charcot) в 1856 году подробно описал клиническую картину заболевания и предложил считать его самостоятельной нозологической формой. По мнению автора, для РС наиболее характерно сочетание спастической параплегии, интенционного тремора, нистагма, речевых нарушений и зрительных расстройств [40, 104]. Позже (в 1889 г.) Жан Шарко обозначил еще один важный признак РС – ремитирующее течение: «…Самое характерное явление при рассеянном склерозе заключается в том, что его симптомы то усиливаются, то ослабевают… Нередко между первыми симптомами рассеянного склероза фигурирует параплегия, которая раза три, четыре пропадает и появляется вновь… рассеянный склероз… останавливается и прекращается на некоторое время». Весь последующий период в изучении РС можно обозначить как «описательный» [35]. Следующий этап, называемый «исследовательским» начался вгодах прошлого столетия и длился приблизительно до середины-конца 90-х годов. Первые систематизированные исследования, проведенные в Европе, Северной Америке и Австралии в годах, позволили сформулировать основные «классические» характеристики распространения РС. Было показано, что заболевание встречается преимущественно у лиц европейской расы, впервые описано наличие градиента убывания частоты с севера на юг (градиент «Север-Юг»), определен возраст дебюта заболевания (20-40 лет), выявлен «гендерный» фактор (частота встречаемости РС у женщин выше, чем у мужчин), выделены неблагоприятные прогностические критерии заболевания (мужской пол, позднее начало дебюта и его полисимптомность) [4, 38, 47].

В 1995 году C.R.Gale и C.N.Martyn, изучая распространенность PC среди мигрантов, пришли к выводу, что среди лиц, переехавших в детском возрасте (до 15 лет) из страны с высокой распространенностью PC в страну, где заболевание встречается редко, наблюдается уменьшение заболеваемости. Лица, мигрирующие в постпубертатном периоде, сохраняют риск заболевания PC, соответствующий стране их происхождения. Появилось описание «кластеров РС» — зон с повышенной заболеваемостью рассеянным склерозом, «микроэпидемий РС» т.е. внезапных вспышек заболеваемости на ограниченной территории в определенный промежуток времени. С конца прошлого века стали высказываться предположения о полиэтиологической природе РС, появились единичные описания семейных случаев заболевания [4, 54, 100, 103].

Отечественные фундаментальные исследования в области демиелинизирующей патологии берут начало с 50-х годов XX столетия. Д.А. Марков в 1962 г. отметил высокую распространенность PC в СССР, его доля среди всех заболеваний центральной нервной системы в то время составляла 5-10% [81]. Н.И. Гращенков, А.Б. Роговер, Б.Н. Гехт, А.М. Вейн (1960) обработали данные 5278 наблюдений и пришли к выводу, что распространенность заболевания уменьшается от северных районов СССР к южным [31]. Количество больных РС в клиниках, расположенных севернее 50-й параллели, составляло 3,47%, а южнее ее — 1,27%, причем для некоторых территорий (Прибалтика, Белоруссия) это заболевание можно назвать краевой патологией [98, 119].

X. Г. Ходос в своей работе (1963 г.) соотносил географический полиморфизм распространенности заболевания с особенностями водоснабжения отдельных районов, наличием или отсутствием озер, болот, трясин, биологическими особенностями возбудителя, проявляющего свою активность в определенных условиях географической среды, сенсибилизацией макроорганизма в результате профилактических прививок и т.д. [118].

В 1994 году Lauer выделил три зоны риска возникновения заболевания. К зонам высокого риска (более 30 случаев нанаселения) относятся Новая Зеландия, северная и часть центральной Европы, северные штаты США, юг Канады и Австралии. Зона среднего риска (от 5 до 30 случаев нанаселения) включает некоторые области центральной Европы, восточную и южную Европу, юг США и остальную территорию Австралии. К зоне низкого риска PC (менее 5 случаев нанаселения) относится большинство регионов центральной и южной Америки, Азии, Африки и Океании [244].

С конца 90-х годов прошлого столетия начался этап объединения всех полученных результатов, создания единых международных подходов к изучению РС, разработке методов лечения. Этот период, определяемый как «аналитический» или «интеграционный», продолжается по настоящее время [42].

Анализируя эпидемиологические данные, приходится констатировать, что в настоящее время наблюдается дальнейший рост заболеваемости РС во многих странах, в том числе и в России [34]. Современные критерии оценки зональной распространенности РС несколько изменились. К зонам высокого риска в настоящее время относят районы с распространенностью заболевания свыше 50 случаев нанаселения, к зонам среднего риска – от 50 до 10 случаев, к зонам низкого риска – менее 10 случаев нанаселения. Отмечается постепенное стирание градиента «Север-ЮГ» в Северном полушарии; зарегистрированы случаи возникновения заболевания среди этнических групп, которые ранее считались «свободными» от РС.

Данные нейропсихологического и нейроофтальмологического тестирования

В I группу вошло 107 человек, получавших терапию глатирамера ацетатом в стандартной дозе 20 мг подкожно ежедневно, из них 23 мужчины и 84 женщины в возрасте от 19 до 55 лет (средний возраст на момент начала терапии — 31±11,1 год). Продолжительность заболевания варьировала от 1 месяца до 24 лет 6 месяцев (в среднем 7,14±6,9 лет). РС дебютировал в возрасте от 14 до 50 лет, средний возраст дебюта составил 25±9,3 лет. Общее количество обострений до начала терапии варьировало от 1 до 12 (в среднем 3,4±2,1), в первые два года заболевания зарегистрировано от 1 до 7 обострений (в среднем 1,8±0,7) (табл.7). Моносимптомный дебют наблюдался у 85 пациентов (79,4%). В качестве первых симптомов заболевания отмечались: зрительные нарушения в 26 случаях (24,3%); чувствительные нарушения в 36 случаях (33,6%); стволовые нарушения у 8 пациентов (7,5%); мозжечковые расстройства у 6 человек (5,6%); пирамидные нарушения в 5 случаях (4,7%). У двоих пациентов заболевание дебютировало в виде вторично-генерализованных эпилептических приступов (1,9%), у двоих с нарушения функции тазовых органов (учащение мочеиспускания, императивные позывы) (1.9%). У 22 человек наблюдался полисимптомный дебют заболевания (20,6%) (табл.8). У 102 пациентов предшествующая терапия отсутствовала, 6 человек ранее получали терапию интерфероном бета 1-в в рамках проводимого исследования, одна пациентка – лечение финголимодом. Смена препарата была обусловлена неэффективностью проводимой терапии и (или) обнаружением нейтрализующих антител к интерферону.

Во II группу вошло 99 человек, получавших терапию интерфероном бета 1-в в дозах 8 млн. ЕД или 9,6 млн. ЕД подкожно через день, в том числе, 37 мужчин и 62 женщины в возрасте от 18 до 55 лет (средний возраст на момент начала терапии – 30 ±12,5 лет). Продолжительность заболевания составляла от 1 месяца до 21 года 2 месяцев (в среднем 4,5 ±3,8 лет). РС дебютировал в возрасте от 12 до 49 лет, средний возраст дебюта соответствовал 25±12,7 лет. Общее количество обострений до начала терапии варьировало от 1 до 23 (в среднем 3, 6±2,2), в первые два года заболевания зарегистрировано от 1 до 7 обострений (в среднем 1,9 ±0,5) (табл. 7). Моносимптомный дебют наблюдался у 58 пациентов (58,6%). В качестве первых симптомов заболевания отмечались: зрительные нарушения в 14 случаях (14,1%); чувствительные нарушения в 26 случаях (26,3%); стволовые нарушения у 4 пациентов (4%); мозжечковые расстройства у 8 человек (8%); пирамидные нарушения в 6 случаях (6%). У 41 человека (41,4%) наблюдался полисимптомный дебют заболевания (табл. 8). У 90 пациентов предшествующая терапия отсутствовала, 6 человек ранее получали терапию глатирамера ацетатом в рамках проводимого исследования, одна пациентка – лечение финголимодом, двое — натализумабом. Смена препарата была обусловлена неэффективностью проводимой терапии и (или) обнаружением нейтрализующих антител к натализумабу.

В III группу вошло 34 человека, получавших терапию таблетированным препаратом финголимод в стандартной дозе 0,5 мг ежедневно, из них 10 мужчин и 24 женщины в возрасте от 20 до 44 лет (средний возраст на момент начала терапии — 30±9,6 лет). Продолжительность заболевания составляла от 1 года до 23 лет (в среднем 7,6 ± 6,2 лет). РС дебютировал в возрасте от 12 до 34 лет, средний возраст дебюта соответствовал 22±10,8 годам. Общее количество обострений до начала терапии варьировало от 3 до 16 (в среднем 7,5±5,6), в первые два года заболевания зарегистрировано от 1 до 7 обострений (в среднем 2,5 ±1,3) (табл. 7). Моносимптомный дебют наблюдался у 21 пациента (61,8%). В качестве первых симптомов заболевания отмечались: зрительные нарушения в 3 случаях (8,8%); чувствительные нарушения в 13 случаях (38,2%); стволовые нарушения у 4 пациентов (11,8%); мозжечковые расстройства у 6 человек (17,6%); пирамидные нарушения в 2 случаях (5,9%). У 13 человек наблюдался полисимптомный дебют заболевания (38,2%) (табл. 8). У 8 пациентов предшествующая терапия отсутствовала, 13 человек ранее получали терапию интерфероном бета 1-в в рамках проводимого исследования, 8 пациентов – лечение глатирамера ацетатом. У 4 человек смена препарата была обусловлена неэффективностью терапии всей группой ПИТРС I линии (глатирамера ацетатом и интерфероном), у 1 пациентки отмечалась неэффективность интерферона и натализумаба.

В IV группу вошло 11 наблюдений терапии натализумабом в стандартной дозе 300 мг инфузионно ежемесячно, из них 6 мужчин и 5 женщин в возрасте от 19 до 45 лет (средний возраст на момент начала терапии — 30±11,1 лет). Длительность заболевания варьировала от 5 месяцев до 15 лет 7 месяцев (в среднем 7,1±5,2 лет). РС дебютировал в возрасте от 12 до 41 года, средний возраст дебюта составил 23±11,8 лет. Общее количество обострений до начала терапии варьировало от 3 до 22 (в среднем 7,9±4,6), в первые два года заболевания зарегистрировано от 1 до 4 обострений (в среднем 2,3 ±1,7) (табл. 7). Моносимптомный дебют наблюдался у 3 пациентов (27,3%) и проявлялся зрительными нарушениями. У 8 человек наблюдался полисимптомный дебют заболевания (72,7%) (табл. 8). У 5 пациентов предшествующая терапия отсутствовала, 5 человек ранее получали терапию интерфероном бета 1-в в рамках проводимого исследования. У 1 пациента смена препарата была обусловлена неэффективностью терапии всей группой ПИТРС I линии (глатирамера ацетатом и интерфероном).

Витальная компьютерная цитоморфометрия лимфоцитов (лазерная компьютерная фазово – интерференционная микроскопия)

На представленном рисунке прослеживается четкая взаимосвязь между увеличением количества обострений и отменой препарата. При корреляционном анализе по Спирмену получена достоверная сильная обратная связь между этими показателями (r=0,79 , p 0,01). Выявлена прямая сильная корреляция между количеством обострений за год до терапии ФГ и количеством пациентов с обострениями при отмене терапии (r=0,93).У двоих пациентов с отсутствием обострений за год до лечения рецидивов при отмене не было. Из 12 человек, имевших в анамнезе по одному рецидиву за год до терапии, обострения возникли более чем у половины (58%). У 6 пациентов с двумя рецидивами в анамнезе – обострения наблюдались в 50% случаев, у 7 человек с тремя рецидивами – в 71% случаев. У пациентов с частыми экзацербациями до лечения ФГ (4-5 обострений) – рецидивы зарегистрированы в 100% случаев, причем в двух случаях наблюдались повторные обострения.

Наблюдение 1. Пациентка З., 24 года. Дебют заболевания в 20 лет проявился правосторонней гипестезией лица. Через год и 2 месяца появилась дизартрия. По данным МРТ головного мозга – множественные очаги демиелинизации; после введения контраста определялось накопление контрастного вещества в виде диффузных очагов и «полуколец» очагами обеих лобных, височных и левой теменной долей, в базальных ядрах слева. Больной выставлен диагноз рассеянный склероз, ремитирующее течение. Проведен курс кортикостероидной терапии, по окончании которой назначена терапия препаратом интерферона-бета-1в 9,6 млн МЕ п/к через день. На фоне терапии за два года было зарегистрировано 4 обострения, причем 2 из них проявились приступами вторично-генерализованной эпилепсии.

Пациентка была переведена на терапию ФГ. За время терапии финголимодом (15 месяцев) обострений не отмечалось. Уровень EDSS снизился с 3,0 баллов до 1,5 баллов. Переносимость препарата была удовлетворительной. Через 3 месяца от начала терапии отмечено транзиторное повышение показателей трансаминаз (АЛТ – 68 ЕД/л, ГГТ – 59 ЕД/л), однако спустя месяц показатели нормализовались.

Осенью 2013 г. – вынужденный перерыв в лечении. Через 33 дня зарегистрировано обострение, проявившееся нарастанием пирамидной недостаточности (3 балла), координаторными нарушениями (2 балла), расстройством функции тазовых органов (1 балл), явлениями энцефалопатии: нарушение ориентации, галлюцинации, эмоциональная неустойчивость, когнитивные расстройства (4 балла). EDSS – 4,5 балла. При исследовании теста PASAT больная правильно ответила на 17 вопросов (28%), исходный уровень — 48 верных ответов (80%). Проведен курс кортикостероидной терапии метилпреднизолоном в суммарной дозе 5000 мг, без эффекта. На МРТ головного мозга выявлено многоочаговое демиелинизирующее поражение белого вещества головного мозга с супра- и инфратенториальной локализацией очагов, вовлечением в процесс мозолистого тела. Наиболее крупные очаги обнаружены в правой заднелобно-теменной области (17х12 мм), в правой теменно-затылочной области (10х10 мм), в правой затылочной области (8х4 мм), в перивентрикулярном веществе справа (7х5 мм), в перечисленных очагах определяется кольцевидный тип накопления контраста. Также визуализируются очаги патологического гомогенного контрастирования в субкортикальном белом веществе левых лобной, теменной и височных долей, правой височной доли. Общее количество активных очагов – 11 (рис. 28).

Был проведен повторный курс пульс-терапии метилпреднизолоном в суммарной дозе 5000 мг с минимальным положительным эффектом, проведено 4 сеанса плазмафереза. На фоне терапии уменьшилась выраженность парапареза, восстановились функции тазовых органов, оценка по EDSS снизилась до 3,5 баллов. Больная при выписке полностью ориентирована в месте и времени, однако сохраняется снижение внимания, памяти, эйфория, при исследовании теста PASAT 16 (27%) правильных ответов. Пациентка возобновила прием ФГ в стандартной дозе. Рестарт терапии — без особенностей. При дальнейшем наблюдении за 12 месяцев зарегистрировано 4 рецидива, подтвержденных данными МРТ и проявляющихся нарушением когнитивных функций, при относительной сохранности двигательных. Однократно наблюдался эпистатус, в связи с чем была назначена пролонгированная форма вальпроевой кислоты. Во время последнего обострения после курса гормональной терапии пациентка была эйфорична, агрессивна, поведение неадекватное, с тестом PASAT не справилась (2 правильных ответа). Осмотрена психотерапевтом, поставлен диагноз: Острое преходящее психотическое расстройство (F23), рекомендовано лечение в специализированном учреждении.

В данном случае у пациентки З. по тяжести обострения (нарастание оценки EDSS на 2,5 балла), наличию выраженного нарушения когнитивных функций, что ранее при предыдущих обострениях никогда не фиксировалось, а также выявлению множества очагов, накапливающих гадолиний, на МРТ головы, можно говорить не просто о возобновлении активности РС, а о ребаунд-феномене (рис. 29).

В литературных источниках имеется ряд описаний отдельных случаев отмены ФГ. Так, A.Ghezzi с соавт. описали 2 случая повторных обострений с появлением множественных очагов, накапливающих гадолиний, с выраженными когнитивными и очаговыми нарушениями у пациенток, получавших до ФГ ПИТРС первой линии (ГА и ИФН), к которым они были резистентны. Авторы связали подобное ухудшение течения РС с массивным выходом аутоагрессивных лимфоцитов из лимфоузлов после отмены ФГ [192]. Среди наблюдавшихся нами пациентов, у 4 была множественная неэффективность ПИТРС первого ряда, при этом у 3 из них возникли обострения при отмене финголимода; у одной пациентки из этого числа наблюдались повторные рецидивы при каждом перерыве.

Анализ результатов витальной компьютерной цитоморфометрии лимфоцитов (КФМ)

Исходный средний уровень FAN коррелировал с длительностью обострения: у пациентов, обратившихся в первые две недели от начала рецидива, он составлял 1,054, при обращении через месяц — увеличивался до 1.314, и снижался до 1,172 при более позднем (1,5 и более месяца) обращении, что свидетельствует о естественном угасании активности процесса. Была выявлена сильная обратная корреляционная связь между снижением функциональной активности ядер лимфоцитов и эффективностью проведенной терапии ГК (коэффициент Спирмена r=0,999, p=0,0486). Достоверной корреляции с выраженностью симптомов обострения, сроками назначения гормональной терапии и снижением FAN не выявлено.

При исследовании подгруппы пациентов с асимптомным обострением (наличие активных очагов на МРТ при отсутствии клинических проявлений рецидива) до и после пульс терапии метилпреднизолоном достоверной динамики показателей фазовой высоты и функциональной активности клеток не выявлено. Исходный средний уровень РН=2,2535±0,53, т.е. соответствовал таковому в контрольной группе. FAN была относительно низкой 0,822 (по сравнению с общей группой). После курса ГК в суммарной дозе 3000 мг фазовая высота увеличилась до 2,3471±0,63 (p=0,0846), функциональная активность ядра снизилась до 0,752 (р=0,1943). Таким образом, достоверных обоснований для проведения гормональной терапии при асимптомных обострениях нами не получено, что, возможно, обусловлено небольшим количеством наблюдений (n=11).

Полученные нами результаты обосновывают диагностическую значимость определения фазовой высоты и функциональной активности ядер лимфоцитов с помощью витальной компьютерной цитоморфометрии для определения стадии активности РС. Чем выше анизотропия хроматина и, соответственно, фазовая высота, тем ниже активность ядра, что соответствует периоду ремиссии. Снижение уровня анизотропии ядра, напротив, можно интерпретировать как показатель, свидетельствующий о переходе гетерохроматина в эухроматин, что указывает на биологическую активацию хроматина и может быть расценено как активизация (обострение) заболевания.

Анализ течения беременности и родов у женщин с рассеянным склерозом В годах под наблюдением находилось 87 беременных женщин, страдающих РС. С помощью ЭКО беременность наступила в 2 случаях и протекала без особенностей. Одна из пациенток, не получавшая иммуномодулирующую терапию до беременности, родила здорового ребенка. Второй пациентке процедура ЭКО проведена на фоне терапии глатирамера ацетатом, родились два здоровых разнополых ребенка.

В течение года до наступления беременности обострения наблюдались у 21 женщины (24,1±3,7%). У 66 (75,9 ±1,3%) пациенток период ремиссии составлял более года. У 3 человек дебют заболевания зарегистрирован во время беременности. Обострения во время беременности наблюдались у 11 женщин (12,6±4,3%), из них 6 — в первом триместре беременности, 4 — во втором, 1- в третьем триместре. У 76 пациенток (87,3±5,6%) состояние оставалось стабильным на протяжении всей беременности. В послеродовом периоде экзацербации зарегистрированы у 22 из 81 родившей женщины (27,1±6,4%), из них в первые 3 месяца — у 9, через 4-6 месяцев – у 7, через 7-12 месяцев – у 5. В одном случае обострение возникло через 18 месяцев после родов (табл. 34). У 59 пациенток (72,8±3,9%) отмечалась стойкая ремиссия.

Из представленных данных видно, что частота обострений во время беременности достоверно (р 0,05) снизилась почти в полтора раза (на 47,7±8,1%); в послеродовом периоде этот показатель увеличился на 12,4±4,2% по сравнению с исходными данными. Количество рецидивов превалировало в I триместре (6 случаев) и сокращалось к окончанию беременности (1 случай). Обострения в послеродовом периоде чаще возникали в первые полгода после родов (16 случаев, р 0,05), реже — во втором полугодии (5 случаев). Рецидивы после родов несколько чаще (в 40% случаев) встречались у женщин с коротким периодом ремиссии (менее года) до наступления беременности. В группе женщин со стойкой ремиссией (более 2 лет) до беременности – обострения наблюдались в 23% случаев, от 1 до 2 лет — в 36,4% случаев (рис.47). По данным исследования «Pregnancy in Multiple Sclerosis (PRIMS) частота обострений во время беременности снижается на 70% к третьему триместру беременности и увеличивается на 70% в послеродовом периоде, при этом 30% экзацербаций приходится на первые три месяца [164]. Превалирование обострений в I триместре объясняется физиологической иммуносупрессией, формирующейся у женщины с первых недель беременности: снижается количество Т-лимфоцитов, особенно Т-хелперов (CD4), увеличивается содержание В-лимфоцитов и Т-супрессоров (CD8). Стойкое снижение соотношения CD4/CD8 наблюдается во время всей беременности, особенно в I триместре и свидетельствует об угнетении функциональной активности лимфоцитов [83, 240, 316].

По данным исследования Confavreux (1998), наиболее опасен в плане обострения заболевания послеродовый период [126, 132, 250]. Во Франции было проведено исследование «Рopartmus» во время которого беременные женщины получали 10 мг прогестина и использовали пластырь со 100 мкг эстриола на протяжении всей беременности и в послеродовом периоде. Согласно полученным данным, количество послеродовых обострений в этой группе значительно снижалось [352]. Учащение обострений в послеродовом периоде, по-видимому, связано с иммунной перестройкой, изменением гормонального фона матери, стрессовым влиянием родов.

При повторных родах выявлено достоверное (р 0,05) снижение количества обострений во время беременности и послеродовом периоде (рис. 48). Сроки родов и состояние новорожденных – не зависели от количества предшествующих беременностей.

Ассоциация междисциплинарной медицины

Вместе увидим целое

Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Вместе увидим целое

Якушина Татьяна Игоревна

  • д.м.н., старший научный сотрудник неврологического отделения, врач высшей категории, врач Центра рассеянного склероза Московской области.

Зал Дофамин. 1 день конференции Вейновские чтения

«ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ НА ОСНОВАНИИ КОМПЛЕКСНОЙ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ . »

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ МОСКОВСКОЙ ОБЛАСТИ

ГБУЗ МО МОСКОВСКИЙ ОБЛАСТНОЙ НАУЧНО –

ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ КЛИНИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ

ИМ. М.Ф. ВЛАДИМИРСКОГО

На правах рукописи

ЯКУШИНА ТАТЬЯНА ИГОРЕВНА

ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ НА

ОСНОВАНИИ КОМПЛЕКСНОЙ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ

14.01.11 – Нервные болезни Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук

д.м.н., профессор С.В. Котов Москва – 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ…………………………………………………………………………….5 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология рассеянного склероза……………………………. 18

1.2. Диагностика рассеянного склероза………………………………. 22 1.2.1. Клиническое обследование………………………………………………….22 1.2.2. Магнитно-резонансная томография………………………………. 28 1.2.3. Оптическая когерентная томография……………………………………… 31 1.2.4. Исследование морфофункциональных показателей лимфоцитов. 32

1.3. Патогенетическая терапия рассеянного склероза…………………………39 1.3.1. Фармакотерапия обострений………………………………………………..39 1.3.2. Медикаментозная профилактика обострений и прогрессирования заболевания……………………………………………..41 1.3.3. Оценка эффективности терапии……………………………………………..48

1.4. Особенности течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с РС. Терапия ПИТРС во время беременности………………..56

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Данные регистра больных рассеянным склерозом Московской области………………………………………………………………………..65

2.2. Общая характеристика пациентов, включенных в исследование…………67

2.3. Методы исследования……………………………………………………….69 2.3.1. Анализ анамнестических сведений………………………………. 69 2.3.2. Данные неврологического обследования………………………………….73 2.3.3. Данные нейропсихологического и нейроофтальмологического тестирования…………………………………………………………………74 2.3.3.1. Комплексная (составная) шкала оценки функций при РС (MS Functional Composite, MSFC)…………………………………………..74 2.3.3.2. Исследование цветового зрения…………………………………………….77 2.3.4. Магнитно-резонансная томография…………………………………………79 2.3.5. Оптическая когерентная томография…………………………. 79 2.3.6. Методы клеточного имиджинга……………………………………………84 2.3.6.1. Исследование электрокинетических показателей лимфоцитов методом компьютерного микроэлектрофореза…. 85 2.3.6.2. Витальная компьютерная цитоморфометрия лимфоцитов (лазерная компьютерная фазово – интерференционная микроскопия)…86

2.4. Общая характеристика группы беременных пациенток, больных РС………………………………………………………. 90

2.5. Статистическая обработка материала……………………………………. 91

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Эпидемиологические характеристики рассеянного склероза в Московской области………………………………

3.2. Анализ влияния ПИТРС первой и второй линии на течение рассеянного склероза………………………………………………………100 3.2.1. Анализ эффективности терапии препаратом первой линии ПИТРС глатирамера ацетатом……………………………………..101 3.2.2. Анализ эффективности терапии препаратом первой линии ПИТРС интерфероном бета 1-в……………………………………………114 3.2.3. Анализ эффективности терапии препаратом второй линии ПИТРС финголимодом…………………………………. 128 3.2.4. Анализ эффективности терапии препаратом второй линии ПИТРС натализумабом…………………………………. 141 3.2.5. Сравнительная оценка эффективности терапии препаратами первой и второй линии ПИТРС (ГА, ИНФ, ФГ, НЗ)…………………….149

3.3. Результаты исследования морфофункционального состояния лимфоцитов методами клеточного имиджинга:

микроэлектрофореза и лазерной компьютерной фазово-интерференционной микроскопии……………………………….156 3.3.1. Анализ электрокинетических показателей лимфоцитов (МЭФ)………. 156 3.3.2. Анализ результатов витальной компьютерной цитоморфометрии лимфоцитов (КФМ)………………………

3.4. Анализ течения беременности и родов у женщин с рассеянным склерозом………………………………………………….163 ЗАКЛЮЧЕНИЕ…………………………………………………………

Рассеянный склероз (РС) – широко распространенное заболевание центральной нервной системы, которое поражает, в основном, лиц молодого возраста и почти неизбежно в конечном итоге приводит к инвалидизации. В основе патогенеза РС — аутоиммунное воспаление и нейродегенеративные процессы [126]. До недавнего времени сроки установления правильного диагноза РС при развитии неврологической симптоматики не имели особого значения, так как врач не мог повлиять на развитие заболевания. Лечение пациентов заключалось лишь в купировании обострений и проведении симптоматической терапии. В конце XX века ситуация кардинально изменилась в связи с появлением препаратов, обладающих иммуномодулирующим действием, предупреждающих развитие обострений и прогрессирование инвалидизации.

Эти лекарства были объединены в группу ПИТРС, т.е. препараты, изменяющие течение рассеянного склероза [12, 18, 39, 310]. За последниелет на отечественном фармакологическом рынке появилось несколько вариантов иммуномодулирующих препаратов из группы ПИТРС: интерфероны бета-1в, интерфероны бета-1а, глатирамера ацетат. В 2010 году в России зарегистрировано два лекарства второй линии для лечения РС: финголимод и натализумаб, а в 2013годах два новых таблетированных препарата: лаквинимод и терифлуномид.

До настоящего времени нет четких критериев, какой именно препарат стоит назначать тому или иному пациенту, как в максимально короткие сроки оценить эффективность назначенной терапии, стоит ли прерывать начатое лечение и заменять один препарат другим.

Каждый из препаратов группы ПИТРС обладает специфическими особенностями, определяющими приоритет их назначения:

1. Низкодозовый бета-интерферон-1а, 30 мгк, в/м обладает пролонгированным действием и вводится один раз в неделю, что позволяет рекомендовать его пациентам с низкой приверженностью к лечению, при дебюте заболевания, пациентам с выраженными местными реакциями на подкожное введение иммуномодуляторов, а также детям.

2. Наличие двух форм бета-интерферона-1а для подкожного: 22мкг и 44 мкг создает удобство в выборе оптимальной дозировки в зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости препарата.

3. Высокодозовые бета-интерфероны обладают более выраженным противовоспалительным действием, по сравнению с низкодозовыми интерферонами и глатирамера ацетатом, что определяет преимущество назначения их пациентам с более тяжелым течением заболевания и высокой степенью инвалидизации. Однако данные препараты обладают большим спектром побочных действий (усиление спастичности, гриппоподобное состояние, местные реакции, усиление депрессии и т.д.).

4. Глатирамера ацетат является наименее токсичным изо всех препаратов группы ПИТРС; он хорошо переносится, не вызывает усугубления спастичности и не провоцирует развитие депрессии [126, 333].

Недостатком препарата является необходимость ежедневных подкожных инъекций, сопровождающихся местными реакциями и относительно высокая вероятность (5%) развития локальной липодистрофии.

5. Препараты нового поколения – финголимод и натализумаб (ПИТРС второй линии) назначаются при злокачественном течении РС или при неэффективности ранее проводимой терапии препаратами первой линии.

Преимуществом препаратов этого поколения является более высокая терапевтическая эффективность и удобство применения: финголимод производится в таблетированной форме; натализумаб – в виде раствора для инфузионной терапии с кратностью введения 1 раз в месяц.

Четких критериев назначения ПИТРС, с учетом их преимуществ и недостатков, до сих пор не разработано. Из-за отсутствия стандартизированных клинических и биологических маркеров, практический врач не имеет возможности прогнозировать иммуномодулирующий ответ на введение того или иного препарата. Предпринимаются попытки предсказывать результаты долгосрочной терапии по результатам краткосрочного применения ПИТРС, однако работа эта далека от завершения.

Определенный успех, в плане прогноза достигнут в области МРТдиагностики: об эффективности лечения можно косвенно судить по объему и количеству Т2-очагов, а также очагов, накапливающих парамагнитный контраст на Т1-взвешенных изображениях. Однако МРТ-маркеры не всегда точно и своевременно отражают динамику процесса [86, 174].

Кроме того, МРТ диагностика не всегда технически выполнима (аллергическая реакция на контрастное вещество, клаустрофобия, наличие металлических деталей в организме, снижение скорости клубочковой фильтрации в почках). Проведение МРТ с контрастированием противопоказано беременным и кормящим женщинам.

В таких случаях врач, при подозрении на обострение заболевания, вынужден опираться на жалобы пациента и оценку неврологического статуса.

Полученные в результате данные не всегда объективны, что зачастую обусловлено депрессивным состоянием больного, когнитивными нарушениями, субъективностью некоторых симптомов, особенностями течения заболевания с неустойчивостью симптоматики в течение суток. Напротив, при проведении нейровизуализации в период клинической ремиссии, приблизительно в 5% случаев выявляются очаги накопления контрастного вещества, что говорит об активности процесса [127]. Необходимость проведения гормонотерапии таким пациентам является дискутабельным вопросом. В связи с актуальностью проблемы в научном мире не прекращается поиск новых направлений, позволяющих своевременно оценивать эффективность проводимой терапии.

Большие надежды в плане диагностики обострений и оценки эффективности лечения РС возлагаются на методы компьютерной оценки морфофункционального состояния лимфоцитов. Методы основаны на измерении электрокинетических параметров лимфоцитов с помощью клеточного микроэлектрофореза (МЭФ) и комплекса оптико-морфометрических показателей клеток с помощью лазерной компьютерной фазово-интерференционной микроскопии (КФМ). В ряде работ показано, что изменение функциональной гетерогенности ядер циркулирующих лимфоцитов в определенной степени отражает динамику иммунных процессов на различных стадиях аутоиммунных заболеваний. Имеются все основания полагать, что анализ морфофункционального состояния ядерных структур лимфоцитов на разных стадиях рассеянного склероза может явиться критерием оценки иммунореактивности и диагностики обострений, а также для сравнительной оценки эффективности лечения. Метод обладает высокой чувствительностью, что дает основание использовать его в качестве экспресс — диагностики; он несложен в технической реализации и имеет низкую себестоимость.

Перспективным в плане оценки прогрессирования РС является метод оптической когерентной томографии (ОКТ). Метод основан на получении цифрового изображения заднего сегмента глаза. Доказано, что изменение толщины сетчатки коррелирует с динамикой воспалительных и атрофических процессов в головном мозге. Есть основание полагать, что данная методика может быть применена и для оценки эффективности проводимой иммуномодулирующей терапии РС.

В качестве дополнительных скрининговых методов оценки прогрессирования процесса могут быть использованы различные нейропсихологические тесты.

Из-за высокой стоимости курсового использования ПИТРС, поиск дополнительных критериев прогностической оценки эффективности лечения, особенно в дебюте заболевания, когда осуществляется подбор лекарственных препаратов, является актуальной проблемой современной медицины. Экономия вследствие реализации персонализированного подхода к выбору лечения может исчисляться в масштабах страны миллиардами рублей.

Особую сложность вызывает выбор тактики обследования и лечения беременных и кормящих женщин, страдающих РС. Однозначных алгоритмов ведения данной категории пациентов до сих пор не разработано. Принятие решения о сроках отмены ПИТРС при наступлении беременности, о лечении обострений во время беременности и сроках его возобновления после родов каждый раз осуществляется в индивидуальном порядке, без какой — либо регламентации, что повышает риск ошибочных решений [57, 95, 315, 318, 351]. В этой связи, разработка соответствующих алгоритмов, стандартизация лечения может позитивно отразиться не только на пациентах, но и на их потомстве.

Использование современных высокочувствительных методов позволит в значительной степени снизить риски, связанные с неадекватной оценкой динамики аутоиммунных процессов на фоне РС и влияния на них иммуномодулирующей терапии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработать методологический подход к комплексной оценке эффективности терапии и оптимизации ведения больных рассеянным склерозом.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. На основании данных регистра больных рассеянным склерозом Московской области проанализировать динамику эпидемиологических показателей РС в Подмосковье.

2. Проанализировать факторы, оказывающие влияние на эффективность терапии ПИТРС первого и второго поколения и конкретизировать показания к их назначению.

3. Провести сравнительный анализ эффективности ПИТРС, оценить влияние препаратов первого и второго поколения на прогрессирование заболевания.

4. Проанализировать последствия внезапной отмены терапии иммуномодулирующими препаратами II линии.

5. Изучить состояние сетчатки глаза по данным ОКТ у пациентов с РС на фоне терапии ПИТРС I и II поколения.

6. Изучить специфику морфофункциональных показателей лимфоцитов в зависимости от стадии течения рассеянного склероза; оценить возможности использования метода клеточного имиджинга для диагностики рецидивов РС и оценки эффективности гормональной терапии.

7. Исследовать влияние предшествующей терапии ПИТРС на течение и исходы беременности у женщин, больных РС.

8. Определить факторы, повышающие риск возникновения обострений РС во время беременности.

9. Проанализировать критерии, определяющие стабилизацию состояния пациенток с РС в послеродовом периоде.

Впервые в Московской области (МО) проведено динамическое, клинико– эпидемиологическое исследование рассеянного склероза. Установлено, что регион МО относится к зоне среднего риска развития заболевания с распространенностью 47,33 нанаселения. Выявлена тенденция к росту распространенности РС в регионе за последнее десятилетие при относительно стабильных показателях заболеваемости. Проанализирована распространенность рассеянного склероза в отдельных районах области, определена динамика среднестатистических эпидемиологических показателей, что позволило сделать вывод как об истинном повышении заболеваемости, обусловленном неблагоприятной экологической ситуацией, так и о повышении качества оказания медицинской помощи населению.

Впервые проведено комплексное сравнительное исследование эффективности четырех, используемых в России препаратов, изменяющих течение РС. Были выявлены факторы, влияющие на эффективность проводимого лечения, что позволило конкретизировать показания к назначению того или иного препарата. Проведен сравнительный анализ влияния ПИТРС I и II линии на прогрессирование заболевания и снижение активности аутоиммунного воспаления, определены нейропротективные возможности препаратов, как в плане двигательной, так и когнитивной сферы.

В ходе исследования было доказано, что резистентность к терапии НЗ зачастую обусловлена обнаружением НАТ к препарату. Были проанализированы альтернативные варианты лечения. Проведен сравнительный анализ эффективности различных групп препаратов при смене терапии, обусловленной резистентностью к проводимому ранее лечению, что позволило конкретизировать выбор альтернативой терапии.

Впервые в ходе исследования был продемонстрирован ребаунд-феномен при внезапной отмене терапии ФГ. По данным литературных источников, при прекращении приема препарата возможно возобновление прежней активности заболевания, обусловленной выходом активированных Т-лимфоцитов из депо. Мы наблюдали острый «воспалительный синдром восстановления иммунитета» у двух пациенток при внезапном прекращении терапии, проявившийся когнитивными расстройствами, стойким нарастанием инвалидизации, появлением множественных активных очагов на МРТ, резистентных к терапии ГК. В литературе имеются лишь отдельные описания подобных наблюдений.

Возобновление прежней активности РС в группе при прекращении терапии наблюдалось в 53-67% случаев. Были предложены альтернативные варианты ведения пациентов при отмене терапии ПИТРС II линии.

Впервые в процессе наблюдения за пациентами с РС использован инновационный метод цитоморфометрии лимфоцитов, позволяющий судить о течении заболевания, верифицировать обострения и оптимизировать терапию.

Выявлено, что функциональная гетерогенность ядер циркулирующих лимфоцитов меняется в зависимости от стадии РС. Анализ морфофункционального состояния ядерных структур лимфоцитов в различные стадии заболевания имеет научное значение для детального исследования патогенеза РС и служит для оперативной оценки иммунореактивности и своевременного выявления экзацербаций. Впервые показана возможность использования КЭФ и КФМ для диагностики рецидивов рассеянного склероза и оценки эффективности глюкокортикоидной терапии.

Преимуществом указанных методов является низкая инвазивность, простота выполнения и оперативность получения результатов. Особенно актуальны предложенные методики при наличии противопоказаний к проведению МРТдиагностики (аллергическая реакция на контрастное вещество, клаустрофобия, наличие металлических деталей в организме, снижение скорости клубочковой фильтрации в почках, беременность и кормление грудью).

Разработаны комплексные критерии оценки прогрессирования заболевания на фоне приема ПИТРС с использованием методов нейропсихологического тестирования (тест MSFC, дихотомический тест Фарнсворта, D-15 тест) и исследования толщины сетчатки с помощью оптического когерентного томографа.

Уменьшение толщины сетчатки, косвенно свидетельствует о нарастании атрофических процессов в головном мозге и прогрессировании процесса.

Получена достоверная корреляция показателей спектральной ОКТ со степенью тяжести неврологических проявлений. Комплексное использование указанных методик позволяет судить о прогрессировании заболевания и об эффективности проводимой иммуномодулирующей терапии.

На основании полученных данных разработана комплексная оценка эффективности (КОЭ) иммуномодулирующей терапии. В отличие от рутинных методов (МРТ, ВП, ликвородиагностики), преимуществом указанных методик является малая инвазивность, отсутствие противопоказаний и быстрота проведения, что имеет большое значение для пациентов с неврологическим дефицитом.

Было подтверждено, что РС и лечение препаратами ПИТРС не являются противопоказаниями к беременности и родам. Выявлено, что длительная предшествующая терапия иммуномодулирующими препаратами существенно снижает риск обострений в послеродовом периоде. Поздняя отмена ПИТРС (по факту наступления беременности) не влияет на течение и исход беременности.

Ведение беременности и родов у больных РС не отличается от таковых в общей популяции. Противопоказаний со стороны нервной системы к самостоятельным родам физиологическим путем у больных рассеянным склерозом нет. Повторные роды и длительная ремиссия до наступления беременности способствуют более стойкой стабилизации состояния женщины в течение всего перинатального периода.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Полученные в ходе работы данные о распространенности и клинико– эпидемиологических особенностях рассеянного склероза в Московской области позволяют повысить эффективность и качество оказания медицинской помощи больным с рассеянным склерозом.

Проанализированы терапевтические возможности иммуномодулирующей терапии РС первого и второго поколения; разработаны соответствующие рекомендации по их рациональному использованию.

Разработана методика комплексной оценки эффективности лечения препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза; ее применение на ранней стадии лечения РС сократит сроки выбора рациональной терапии и экономические издержки, связанные с назначением неэффективного лечения.

Особенно актуальны предложенные методики при наличии противопоказаний к проведению МРТ-диагностики. Неоспоримыми преимуществами методов является простота выполнения, отсутствие противопоказаний, малая инвазивность и оперативность получения результатов.

Проанализированы факторы, влияющие на течение и исход беременности.

Разработаны рекомендации для женщин, планирующих беременность, предложена тактика ведения и обследования беременных и кормящих женщин, страдающих рассеянным склерозом. Их реализация позволит осуществлять грамотный контроль за течением заболевания у данной категории пациенток, за развитием беременности, своевременно и обоснованно предпринимать необходимые действия в случае рецидивов заболевания.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Московская область относится к регионам со средним риском развития рассеянного склероза. Отмечена тенденция к росту распространенности РС с 2010 по 2014годы с 38,5 до 47,3 нанаселения соответственно.

2. Наиболее эффективное влияние на частоту обострений и скорость прогрессирования заболевания по данным комплексной оценки оказывают препараты II линии, обладающие стойким стабилизирующим воздействием как в отношении двигательной, так и когнитивной сферы.

3. При резком необоснованном прекращении приема ФГ высок риск не только возобновления активности РС, но и возникновения ребаунд-феномена.

Проведение короткого курса пульс — терапии метилпреднизолоном спустя 2

-3 недели после внезапной отмены терапии финголимодом с целью профилактики обострений не оказало ожидаемого эффекта. Наиболее целесообразным в таких случаях является срочное назначение альтернативной терапии ПИТРС.

4. Для оценки эффективности терапии ПИТРС необходимо проводить комплексное обследование пациентов с учетом клинических, анамнестических, нейропсихологических, лабораторных и ОКТ показателей. Комплексная оценка эффективности позволяет определить эффективность терапии в более ранние сроки и обосновать смену терапии в случае ее резистентности.

5. Метод цитоморфометрии лимфоцитов, позволяет судить о течении заболевания и оптимизировать терапию. Гетерогенность ядер циркулирующих лимфоцитов меняется в зависимости от стадии РС. Анализ морфофункционального состояния ядерных структур лимфоцитов в различные стадии заболевания служит для оперативной оценки иммунореактивности и своевременного выявления обострений.

6. Показатели спектральной ОКТ коррелируют со степенью тяжести неврологических проявлений, что позволяет судить об эффективности проводимой иммуномодулирующей терапии. Наиболее выраженное стабилизирующее влияние на дегенеративные процессы в сетчатке выявлено у пациентов, получавших терапию ГА, ФГ и НЗ.

7. Длительная предшествующая терапия иммуномодулирующими препаратами существенно снижает риск обострений во время беременности и в послеродовом периоде. Препаратом выбора является ГА. Поздняя отмена ПИТРС (по факту наступления беременности) не влияет на развитие плода и исход беременности. Длительная, предшествующая беременности ремиссия и повторные роды позволяют стабилизировать состояние женщины в течение всего перинатального периода.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основные положения диссертации используются в практической деятельности неврологического отделения ГБУЗ МО Московского областного научно-исследовательского института им.

Материалы диссертации были представлены и рекомендованы к защите на совместной научной конференции сотрудников отделений: неврологического, офтальмологического, детского неврологического и кафедры неврологии факультета усовершенствования врачей ГБУЗ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского от 04.06.2015 г.

Основные положения работы были изложены на крупных научных конференциях: областной конференции ассоциации неврологов Московской области «Нейрофармакология» (Москва, ГБУЗ МО МОНИКИ, март 2010), «Современные аспекты неврологии» (Москва, ГБУЗ МО МОНИКИ, март 2012), на Всероссийском съезде неврологов с международным участием (Нижний Новгород, июнь 2012), на международном конгрессе «High medical technologies in XXI centry», (Испания, Бенидорм, октябрь 2012), на 16 Конгрессе Европейской федерации неврологов (EFNS), (Стокгольм, Швеция, октябрь, 2012), на 13 Межрегиональной научно – практической конференции «Актуальные вопросы неврологии» (Новосибирск, ноябрь 2012), на областной конференции ассоциации неврологов Московской области «Нейрофармакология» (Москва, ГБУЗ МО МОНИКИ, май 2013), на 21 Мировом Конгрессе неврологов «ХХI- st World Congress of Neurology (WCN 2013), (Австрия, Вена, октябрь 2013), на областной конференции ассоциации неврологов Московской области «Актуальные проблемы неврологии» (Москва, ГБУЗ МО МОНИКИ, март 2014), на Европейском неврологическом конгрессе «Congress of European Neurology (EFNS)», (Турция, Стамбул, июнь 2014), на областной конференции ассоциации неврологов Московской области «Нейрофармакология» (Москва, ГБУЗ МО МОНИКИ, март 2015).

Публикации по теме диссертации. По материалам диссертации опубликовано 62 печатных работы в центральных медицинских изданиях, из них

– 16 печатных работ в журналах, рекомендованных ВАК, 1 статья в зарубежном журнале, издано методическое пособие для врачей.

Работа выполнена в неврологическом отделении ГУБЗ МО МОНИКИ им.

М.Ф. Владимирского. Оптическя когерентная томография проводилась на базе офтальмологического отделения ГУБЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского;

лабораторные исследования выполнены в лаборатории ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Министерства здравоохранения РФ НКЦ геронтологии и в лаборатории медицинской цитологии НИЦ ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология рассеянного склероза Рассеянный склероз (РС) — хроническое прогрессирующее заболевание аутоиммунной природы, являющееся самым распространенным, после черепномозговой травмы (ЧМТ) заболеванием центральной нервной системы (ЦНС) у лиц молодого, трудоспособного возраста. В настоящее время, по разным оценкам, в мире насчитывается около 3 млн. больных РС, из них около 450 тыс. в Европе и свыше 350 тыс. в США. В последние годы показатели распространенности и заболеваемости РС во всем мире имеют тенденцию к росту [15,127].

Эпидемиологические исследования занимают в изучении рассеянного склероза особое место: они позволяют выявить тенденции и закономерности развития заболевания, а также определить основные направления дальнейших поисков в плане диагностики, профилактики и лечения РС [41, 75, 171]. История изучения рассеянного склероза насчитывает более 170 лет и условно подразделяется на 3 периода: описательный, исследовательский и аналитический.

В 1835 г. Французский патологоанатом Ж. Крювелье описал «пятнистый»

или «островковый» склероз (sclerosis en plaque) [35, 46]. Первые эпидемиологические исследования РС, указывающие на неравномерность распространения заболевания между отдельными странами и внутри государств появились в середине XIX века, после того, как Жан Мартин Шарко (Jean-Martin Charcot) в 1856 году подробно описал клиническую картину заболевания и предложил считать его самостоятельной нозологической формой. По мнению автора, для РС наиболее характерно сочетание спастической параплегии, интенционного тремора, нистагма, речевых нарушений и зрительных расстройств [40, 104]. Позже (в 1889 г.) Жан Шарко обозначил еще один важный признак РС – ремитирующее течение: «…Самое характерное явление при рассеянном склерозе заключается в том, что его симптомы то усиливаются, то ослабевают… Нередко между первыми симптомами рассеянного склероза фигурирует параплегия, которая раза три, четыре пропадает и появляется вновь… рассеянный склероз… останавливается и прекращается на некоторое время». Весь последующий период в изучении РС можно обозначить как «описательный» [35].

Следующий этап, называемый «исследовательским» начался вгодах прошлого столетия и длился приблизительно до середины-конца 90-х годов.

Первые систематизированные исследования, проведенные в Европе, Северной Америке и Австралии в годах, позволили сформулировать основные «классические» характеристики распространения РС. Было показано, что заболевание встречается преимущественно у лиц европейской расы, впервые описано наличие градиента убывания частоты с севера на юг (градиент «СеверЮг»), определен возраст дебюта заболевания (20-40 лет), выявлен «гендерный»

фактор (частота встречаемости РС у женщин выше, чем у мужчин), выделены неблагоприятные прогностические критерии заболевания (мужской пол, позднее начало дебюта и его полисимптомность) [4, 38, 47].

В 1995 году C.R.Gale и C.N.Martyn, изучая распространенность PC среди мигрантов, пришли к выводу, что среди лиц, переехавших в детском возрасте (до 15 лет) из страны с высокой распространенностью PC в страну, где заболевание встречается редко, наблюдается уменьшение заболеваемости. Лица, мигрирующие в постпубертатном периоде, сохраняют риск заболевания PC, соответствующий стране их происхождения. Появилось описание «кластеров РС» — зон с повышенной заболеваемостью рассеянным склерозом, «микроэпидемий РС» т.е.

внезапных вспышек заболеваемости на ограниченной территории в определенный промежуток времени. С конца прошлого века стали высказываться предположения о полиэтиологической природе РС, появились единичные описания семейных случаев заболевания [4, 54, 100, 103].

Отечественные фундаментальные исследования в области демиелинизирующей патологии берут начало с 50-х годов XX столетия. Д.А.

Марков в 1962 г. отметил высокую распространенность PC в СССР, его доля среди всех заболеваний центральной нервной системы в то время составляла 5Н.И. Гращенков, А.Б. Роговер, Б.Н. Гехт, А.М. Вейн (1960) обработали данные 5278 наблюдений и пришли к выводу, что распространенность заболевания уменьшается от северных районов СССР к южным [31]. Количество больных РС в клиниках, расположенных севернее 50-й параллели, составляло 3,47%, а южнее ее — 1,27%, причем для некоторых территорий (Прибалтика, Белоруссия) это заболевание можно назвать краевой патологией [98, 119].

X. Г. Ходос в своей работе (1963 г.) соотносил географический полиморфизм распространенности заболевания с особенностями водоснабжения отдельных районов, наличием или отсутствием озер, болот, трясин, биологическими особенностями возбудителя, проявляющего свою активность в определенных условиях географической среды, сенсибилизацией макроорганизма в результате профилактических прививок и т.д. [118].

В 1994 году Lauer выделил три зоны риска возникновения заболевания. К зонам высокого риска (более 30 случаев нанаселения) относятся Новая Зеландия, северная и часть центральной Европы, северные штаты США, юг Канады и Австралии. Зона среднего риска (от 5 до 30 случаев нанаселения) включает некоторые области центральной Европы, восточную и южную Европу, юг США и остальную территорию Австралии. К зоне низкого риска PC (менее 5 случаев нанаселения) относится большинство регионов центральной и южной Америки, Азии, Африки и Океании [244].

С конца 90-х годов прошлого столетия начался этап объединения всех полученных результатов, создания единых международных подходов к изучению РС, разработке методов лечения. Этот период, определяемый как «аналитический»

или «интеграционный», продолжается по настоящее время [42].

Анализируя эпидемиологические данные, приходится констатировать, что в настоящее время наблюдается дальнейший рост заболеваемости РС во многих странах, в том числе и в России [34]. Современные критерии оценки зональной распространенности РС несколько изменились. К зонам высокого риска в настоящее время относят районы с распространенностью заболевания свыше 50 случаев нанаселения, к зонам среднего риска – от 50 до 10 случаев, к зонам низкого риска – менее 10 случаев нанаселения. Отмечается постепенное стирание градиента «Север-ЮГ» в Северном полушарии;

зарегистрированы случаи возникновения заболевания среди этнических групп, которые ранее считались «свободными» от РС.

Большинство регионов России относятся к зонам среднего и высокого риска развития заболеваемости [40, 41, 51, 53]. За последниелет наметилась тенденция к росту заболеваемости РС в большинстве регионов нашей страны.

Если показатели распространенности РС десятилетней давности варьировали от 15,4 до 54,4, то в настоящее время они повысились дослучаев нанаселения. Средний уровень заболеваемости составляет 0,5 — 2,5 случаев. Отчасти данная тенденция связана с улучшением диагностики и лечения заболевания [51, 53, 82, 85, 87, 109].

Наиболее низкие показатели распространенности РС зарегистрированы у коренных малых народов Севера, Сибири и Дальнего Востока, у представителей северно-кавказской группы (черкесов, чеченцев, дагестанцев) [7, 72, 114, 115, 84].

К районам со средним риском заболеваемости относят большинство областей Западной, Северной и Центральной России, Урал, Сибирь, Амурскую область, Приморский край [5, 8, 51, 62, 64, 65, 71, 74, 79, 84, 87, 97, 100, 102, 120, 121].

В некоторых регионах России распространенность РС превышает 50 случаев нанаселения: Смоленск (55,4), Калуга (54,7), Воронеж (67,0), Новосибирск (49-60) [4, 79, 80, 97].

В целом, распространенность РС среди коренных жителей южной части бывшего СССР значительно ниже, чем у проживающих на тех же территориях русских, что подтверждает роль этнографического и генетического факторов в развитии заболевания. В то же время, заболеваемость среди русских, родившихся и проживающих в южных регионах несколько ниже, чем среди русского населения на их родине, что отражает роль внешних и генетических факторов в территориальном распределении заболевания [3, 4, 40]. Изучение эпидемиологии РС до настоящего времени не потеряло актуальности, поскольку такого рода исследования позволяют уточнить закономерности развития патологии, а также определить направления для поиска новых методов диагностики, лечения и оказания медико-социальной помощи пациентам.

1.2. Диагностика рассеянного склероза

Диагностика РС основывается на совокупном анализе анамнестических данных, клинической картины и параклинических признаков: магнитнорезонансной томографии (МРТ), исследования вызванных потенциалов (ВП). В наиболее сложных диагностических случаях используются методы лабораторной диагностики, в частности, исследование состава цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Подтверждением диагноза является определение олигоклональных антител к белкам миелина (ОАТ) и увеличение концентрации иммуноглобулина G в ЦСЖ по сравнению с его содержанием в сыворотке крови.

1.2.1. Клиническое обследование

Первым этапом диагностического поиска является оценка клинических характеристик и данных анамнеза, указывающих на локализацию процесса и его динамику. Типичными проявлениями заболевания являются признаки хронического волнообразного патологического процесса с симптомами поражения нескольких проводящих систем ЦНС, т.е. – диссеминация «в месте» и «во времени».

Первые клинические описания РС появились в середине XIX века, после того, как Жан Мартин Шарко (Jean-Martin Charcot) описал, так называемую, «триаду Шарко», включающую интенционный тремор, нистагм и скандированную речь [148]. Позже появилось описание «пентады Марбурга», включающее в себя, кроме перечисленных симптомов, побледнение височных половин дисков зрительных нервов и выпадение брюшных рефлексов [33, 110].

Критерии диагноза «достоверный РС», основанные на клиническом подтверждении диссеминации в месте и во времени, были сформулированы в 1965 году группой авторов (первый автор G. A. Schumacher), и известны как критерии Шумахера. Согласно этим критериям диагноз РС может быть правомочен лишь при наличии клинических симптомов, соответствующих не менее чем двум раздельно расположенным очагам в головном или спинном мозге, появление которых разделено периодом не менее одного месяца. Авторами впервые указывались возрастные рамки дебюта заболевания (от 10 до 50 лет) и было подчеркнуто, что РС может быть диагностирован только при исключении всех других причин многоочагового поражения ЦНС [36, 324].

Все последующие критерии включали в себя методы параклинического обследования, подтверждающие диссеминацию процесса во времени и пространстве. Наиболее известные из них – критерии Позера, разработанные группой американских ученых в 1983 году (первый автор C. Poser), включают в себя две категории – «достоверный» РС и «вероятный» [36, 289]. Определение «достоверного» РС идентично «достоверному» РС по критериям Шумахера, с той лишь разницей, что симптомы необязательно должны выявляться при каждом неврологическом обследовании; достаточно однократного их выявления при предшествующих осмотрах, даже если в последующем они регрессировали.

Одновременно были расширены возрастные рамки дебюта заболевания (от 10 до 59 лет) и обоснованы параклинические критерии диагностики (исследование иммуноглобулинов класса G (IgG) в ликворе, вызванных потенциалов (ВП) и МРТ). Включение дополнительных методов обследования позволило расширить рамки диагноза РС за счет «вероятных» случаев: когда нет достаточных клинических подтверждений процессов диссеминации, не нужно ожидать наступления второго обострения, необходимо использовать результаты параклинических обследований. Специфичность критериев Позера составляет 85Первым шагом к постановке диагноза является тщательный сбор анамнеза.

Начальные признаки заболевания могут проявляться задолго до того, как больной обратится к врачу. Уточнение времени первой атаки, особенностей ее клинических проявлений, частоты последующих обострений позволяет не только подтвердить распространенность процесса в пространстве и во времени, но и прогнозировать дальнейшее течение заболевания.

При обследовании отдельных симптомов и симптомокомплексов при РС используются шкалы Куртцке (Kurtzke) — Расширенная Шкала Инвалидизации (Expanded Disability Status Scale, EDSS) и Шкала Функциональных Систем (Functional System Scales, FS), разработанные в 1983 году группой неврологов под руководством J.F. Kurtzke [239]. Данные шкалы позволяют оперативно оценить функциональное состояние всех проводящих систем ЦНС и определить степень неврологического дефицита.

К наиболее типичным симптомам РС относят зрительные нарушения (ретробульбарный неврит), симптомы поражения черепно-мозговых нервов (ЧМН), пирамидных трактов (спастические парезы), чувствительные (нарушения глубокой и поверхностной чувствительности), мозжечковые расстройства (атаксия), нарушение функций тазовых органов, когнитивные и эмоциональнопсихические расстройства. Клинические проявления заболевания разнообразны и не имеют абсолютной специфичности, что явилось поводом к определению РС как «органического хамелеона». Однако ряд признаков можно отнести к разряду патогномоничных [116, 209, 293].

Немецкий офтальмолог W. Uhthoff в 1890 году отметил, что выраженность зрительных расстройств усугубляется во время купания в горячей ванне или принятия горячей пищи [342]. Позже была выявлена аналогичная закономерность по отношению к другим проводниковым и сегментарным неврологическим нарушениям: мозжечковой атаксии, спастическим парезам, тазовым расстройствам [1, 88, 223, 263].

Глазодвигательные нарушения при РС наиболее часто проявляются в форме межъядерной офтальмоплегии или полуторного синдрома, впервые описанного C. Fisher в 1967 году. Полуторный синдром представляет собой сочетание мостового пареза взора при взгляде в сторону и межъядерной офтальмоплегии при взгляде в обратную сторону. Анатомическим субстратом при этом является поражение ипсилатерального медиального продольного пучка и ипсилатерального мостового центра взора [43, 88, 93, 187, 228, 263].

Интенционный тремор при РС характеризуется частотой 5-7 Гц и возникает в плоскости, перпендикулярной направлению движения. Многие мозжечковые расстройства, такие как нистагм, дизартрия, скандированная речь, дисграфия являются, по сути, проявлением интенционного тремора в соответствующих мышечных группах [110, 223, 236].

Степень выраженности спастических парезов при РС может существенно меняться в течение суток как в сторону нарастания в вечерние часы, так и в сторону снижения [81, 91, 92, 263].

Симптом Лермитта, впервые описанный J. Babinski и R. Dubois (1891 г.) как проявление травмы или опухоли спинного мозга, на самом деле чаще встречается при РС [54].

В 1976 году Д.А. Марков и А.Л. Леонович описали феномен «клинического расщепления» или «клинической диссоциации», который заключается в несоответствии степени сохранности функции с выраженностью неврологических расстройств. Авторы наблюдали возникновение данного феномена, в основном, у больных РС. При РБН наблюдается несоответствие картины глазного дна и степени амблиопии: в начале заболевания имеет место резкое падение остроты зрения при нормальной картине глазного дна, на более поздних стадиях признаки атрофии ДЗН зачастую выявляются у пациентов с минимальными проявлениями амблиопии. Феномен клинического расщепления по отношению к пирамидной системе характеризуется несоответствием выраженности пирамидных расстройств (высокие рефлексы и мышечный тонус) и мышечной силой, которая может длительное время сохраняться на уровне 3-4 баллов даже при наличии патологических рефлексов. Диссоциация сенсорных расстройств обычно проявляется в преобладании нарушений глубоких видов чувствительности при относительной сохранности поверхностных [81, 91, 92, 237].

Течение РС характеризуется следующими показателями: наличием, частотой и выраженностью обострений, темпом нарастания и тяжестью неврологического дефицита. Динамическое использование шкал Kurtzke позволяет отслеживать динамику патологического процесса, своевременно фиксировать прогрессирование заболевания и оценивать эффективность проводимой терапии.

Обострением (атакой, рецидивом, экзацербацией) считается появление новой или усугубление уже имеющейся неврологической симптоматики, на протяжении не менее 24 часов с последующим полным или частичным регрессом.

Рецидив квалифицируется как увеличение минимум на два балла степени выраженности в одной ФС или как минимум по одному баллу — в двух ФС и / или увеличением на 1 и более баллов по шкале EDSS. Следующей атакой считается появление тех же или иных симптомов не менее чем через 30 дней после предшествующего обострения. Меньший период времени между эпизодами усугубления неврологической симптоматики квалифицируется как флуктуация симптомов одного обострения [127].

Под прогрессированием заболевания понимают стойкое увеличение показателей EDSS на 1 и более баллов в течение 6 месяцев (если изначальный уровень EDSS 5,5 балла) или на 0,5 балла (при изначальном уровне EDSS 6,0 баллов).

Выделяют три основных типа течения РС:

Ремитирующее течение (РРС, РТРС) характеризуется четко очерченными периодами обострений, сменяющимися полной или частичной ремиссией. В периодах между ремиссиями заболевание не прогрессирует. Данный тип течения чаще всего регистрируется в начале заболевания и встречается в 75-90% случаев [58, 241, 242].

Вторично — прогредиентное (прогрессирующее) течение (ВПТ, ВПТРС), проявляется постепенным нарастанием неврологической симптоматики у пациентов, ранее имевших РРС. Подобный переход из РТРС во ВПТРС наблюдается через 10 лет от начала заболевания почти в 50% случаев, а через 25 лет – в 80% случаев [37, 56, 156, 211, 212]. Данный тип течения заболевания принято подразделять на ВПТ без обострений (ВПРСБО) (неуклонное прогрессирование процесса без периодов обострений) и ВПТ с обострениями (рецидивы сохраняются, а между ними неврологическая симптоматика продолжает нарастать). Иногда последний вариант выделяют как отдельный тип течения: вторично-прогредиентное течение с обострениями (ВПРССО) [58].

Первично – прогредиентное (прогрессирующее) течение (ППТ, ППТРС), характеризуется неуклонным прогрессированием симптоматики с самого начала заболевания, с редкой стабилизацией процесса или временным незначительным улучшением. ППТ встречается в% случаев [225, 264, 361].

Существуют три научно-обоснованных концепции развития нейродегенеративного процесса при РС [48, 331]. Первая гипотеза отражает классическое представление о вторичном по отношению к иммунному воспалению, генезу развития нейродегенерации на поздних стадиях заболевания [280]. Вторая гипотеза рассматривает РС как первично нейродегенеративное заболевание с вторичными аутоиммунными реакциями на аутоантигены [330].

Третья гипотеза, на наш взгляд, наиболее обоснованная, отражает одновременное и взаимосвязанное развитие процессов иммунного воспаления и нейродегенерации [14, 48, 169, 243].

Помимо вышеуказанных вариантов течения, принято выделять «доброкачественный» и «злокачественный» типы РС. Понятие «доброкачественный» РС было впервые введено Kidd D. в 1994 году. При этом варианте течения спустя 10 лет от начала заболевания отмечаются минимальные нарушения – не более 1-2 балла по шкале EDSS, пациенты остаются функционально активными и имеют незначительные затруднения в повседневной и профессиональной деятельности. Данный вариант РС встречается в 10-15% случаев. У 5-10% пациентов течение РС может быть определено как «злокачественное». При этом варианте в течение первых пяти лет от начала заболевания отмечаются частые обострения, быстрое прогрессирование, приводящие к формированию грубого неврологического дефицита, значительной инвалидизации или смерти [105, 229, 235]. Предсказать характер течения заболевания при первом обращении пациента практически невозможно, однако имеется ряд признаков, позволяющих прогностически определить темпы прогрессирования заболевания [210, 253, 297, 357] (табл. 1).

1.2.2. Магнитно-резонансная томография Магнитно — резонансная томография (МРТ) является основным инструментальным методом в постановке диагноза РС, позволяющим с высокой степенью достоверности определить распространенность процесса в пространстве и во времени.

В 1988 году F.Fazekas с соавторами разработали МРТ критерии диагностики заболевания, которые предполагают выявление как минимум трех очагов поражения на Т2-взвешенных изображениях и наличие не менее двух из трех условий: 1) размер очагов больше или равен 6 мм; 2) очаги должны примыкать к телам боковых желудочков мозга (перивентикулярные очаги); 3) наличие хотя бы одного инфратенториального (субтенториального) очага [175, 176].

Более точными нейровизуализационными критериями РС являются критерии F. Barkhof, опубликованные в 1997 году, согласно которым выявленные очаги должны соответствовать трем из четырех условий: 1) 9 и более очагов на Т2- взвешенных изображениях, размерами более 3 мм или хотя бы один очаг с усилением на Т1-взвешенных изображениях при контрастировании; 2) не менее 3 перивентрикулярных очагов; 3) не менее 1 юкстакортикального очага; 4) не менее 1 инфратенториального очага. Очаг, расположенный в спинном мозге, приравнивается к очагу в головном мозге [135, 136]. Чувствительность критериев F.Barkhof превышает 70%, специфичность – до 80%.

Критерии Баркофа были доработаны в 2000 году группой авторов (первый автор M. Tintore) и легли в основу критериев МакДоналда 2001 года, разработанных Международной комиссией, возглавляемой английским неврологом I. McDonald. К критериям Баркофа и Тинторе были добавлены признаки демиелинизирующего поражения спинного мозга: 1) отсутствие отека или минимальный отек спинного мозга в области очага; 2) на Т2-взвешенных изображениях очаг должен быть гиперинтенсивным; 3) очаги должны быть не менее 3 мм, но не более 2 сегментов в длину; 4) очаги должны занимать лишь часть поперечного сечения спинного мозга. Помимо этого в критериях МакДоналда 2001 года впервые введено МРТ -доказательство диссеминации процесса во времени: 1) обнаружение контрастируемого очага не ранее чем через 3 месяца после начала клинического обострения, с локализацией, отличной от таковой при обострении; 2) при отсутствии контрастируемого очага через 3 месяца, обнаружение такового или нового Т2 — очага при повторном исследовании еще через 3 месяца [256, 338]. Таким образом, повторные МРТ – исследования с контрастированием, проведенные с трехмесячным интервалом, подтверждают диссеминацию во времени, вне зависимости от клинических признаков обострения. В 2005 году была опубликована модификация критериев МакДоналда в редакции C. Polman, позволяющая определять диагноз РС уже через месяц после первого клинического эпизода при появлении нового очага на Т2-взвешенном изображении и / или накоплении контраста очагом на Т1-изображении. Помимо МРТ, в новые диагностические критерии МакДоналда были включены маркеры СМЖ и паттерны ВП, характерные для РС [108, 284, 287]. В 2010 году Международной комиссией осуществлен очередной пересмотр МРТ — критериев постановки диагноза РС. Согласно критериям МасДоналда 2010 года, распространенность в пространстве может диагностироваться при наличии одного и более очагов в Т2-изображениях, расположенных, как минимум, в двух из четырех областей ЦНС: 1) перивентрикулярно; 2) юкстакортикально; 3) инфратенториально; 4) в спинном мозге. Для подтверждения диссеминации во времени достаточно единственного МРТ – исследования с введением контраста, если на полученных изображениях имеются одновременно активные и неактивные очаги или при повторном исследовании выявляется новый очаг в Т2 – изображении или гадолиниевый очаг в Т1- изображении, вне зависимости от сроков проведения предыдущего исследования [279]. В настоящее время при постановке диагноза используются критерии Мак Доналда как 2005 года, так и 2010 года.

Для квалификации типа течения заболевания, выявления обострений и прогрессирования процесса, а также оценки эффективности проводимой терапии необходимо повторное проведение МРТ – исследований с введением контрастного вещества. Обострением считается появление контрастируемых очагов в Т1взвешенных изображениях. Критериями прогрессирования процесса является появление новых Т2-взвешенных очагов и / или нарастание «локальной» и «диффузной» атрофии в Т1-изображениях. Степень выраженности дегенеративных процессов оценивается по количеству и объему гипоинтенсивных очагов на Т1- взвешенных изображениях (так называемых «черных дыр»). Эти участки мозга характеризуются уменьшением плотности аксонов на 50-60% от нормы [343]. Изменение объема мозга при РС обусловлено несколькими процессами: активной потерей мозговой ткани; изменением степени отека мозга, связанного с воспалением; процессами ремиелинизации. Уменьшение локального отека в очагах при применении иммуномодулирующей терапии приводит к т.н.

«псевдоатрофии», что затрудняет использование МРТ для оценки влияния препаратов на степень истинной дегенерации мозга. В настоящее время предлагается оценивать не изменение общего объема мозга, а отдельных его фракций, в частности, объема серого вещества. В исследовании 2008 года было показано, что объем серого вещества менее чувствителен к псевдоатрофии, в отличие от объема белого вещества и общего объема мозга [48, 233]. Это объясняется тем, что очаги в сером веществе наименее подвержены отеку, следовательно, динамика их объема в наибольшей степени отражает степень атрофического процесса [337]. Таким образом, на сегодняшний день МРТ диагностика позволяет наиболее точно интерпретировать динамику состояния пациента и эффективность иммуномодулирующей терапии.

1.2.3. Оптическая когерентная томография

В настоящее время для косвенной оценки степени выраженности нейродегенерации используется метод оптической когерентной томографии (ОКТ). Современная ОКТ – бесконтактный неинвазивный метод исследования, основанный на высокоточном измерении толщины структурных компонентов сетчатки [48, 66, 77, 188].

Результаты последних исследований показали, что наряду с демиелинизацией одновременно происходит повреждение аксонов и их деструкция, степень выраженности которой варьирует по интенсивности в различных очагах поражения [125, 203]. Зрительный нерв зачастую называют «отростком» головного мозга, поскольку миелиновая оболочка его представлена олигодендроцитами и идентична миелину ЦНС. Степень повреждения зрительного нерва, связанная с уменьшением количества аксонов, позволяет косвенно судить о повреждении нервной ткани в ЦНС, и изучать процессы нейродегенерациии и нейрорепарации, происходящие в головном при РС [2, 67, 68, 69, 179, 185, 190, 218, 314].

При анализе литературы нами обнаружено несколько отрывочных работ, неоднозначно трактующих связь параметров толщины сетчатки с выраженностью атрофии головного мозга [167, 197, 200, 339, 340]. Как правило, данные исследования имели пилотный характер с противоречивыми результатами.

В исследованиях М.В. Давыдовской (2012 год) показано, что нейроаксональная атрофия сетчатки происходит у всех пациентов вне зависимости от наличия в анамнезе РБН; изменение толщины сетчатки коррелирует со степенью неврологического и когнитивного дефицита и степенью повреждения аксонов в белом веществе головного мозга [48].

Рядом исследователей было показано, что толщина слоя нервных волокон сетчатки снижается при любом типе течения РС по всей поверхности сетчатки или, по меньшей мере, в одном из секторов перипапиллярной зоны. У пациентов с рецидивирующей невропатией зрительного нерва данные показатели ниже, чем у людей с единичной атакой РБН. В ходе проведенных исследований была выявлена корреляционная связь между толщиной слоя нервных волокон сетчатки и наличием неврита зрительного нерва в анамнезе. Корреляции между изменениями слоя нервных волокон сетчатки и длительностью заболевания не выявлено. Было установлено, что прогностически наиболее показательны изменения толщины слоя ганглиозных клеток. В ходе исследований установлено, что у больных рассеянным склерозом вне зависимости от наличия ретробульбарного неврита в анамнезе толщина слоя ганглиозных клеток резко снижается на месяцы раньше истончения слоя нервных волокон [77, 339].

Необходимо констатировать, что, несмотря на очевидные возможности ОКТ в плане получения информации о структурах, с большим постоянством вовлекаемых в демиелинизирующие процессы, до настоящего времени этот метод не занял должного места в диагностике РС. До сих пор не выработано четких представлений о взаимосвязи между изменениями параметров толщины сетчатки и продолжительностью заболевания, выраженностью неврологического дефицита, темпами прогрессирования процесса. Не использовался метод и для оценки лечебного эффекта патогенетической терапии.

1.2.4. Исследование морфофункциональных показателей лимфоцитов

Традиционно, при определении стадии развития заболевания и оценке эффективности проводимой терапии, неврологи опираются на клиническую картину и нейровизуализацию [45]. Эти методы, безусловно, являются приоритетными, однако ориентироваться исключительно на них не всегда представляется возможным. Зачастую, проведение МРТ с контрастированием для выявления активных очагов сопровождается определенными трудностями. У ряда пациентов отмечается аллергическая реакция на контрастное вещество или противопоказания к его введению вследствие почечной недостаточности.

Исследование по техническим причинам невозможно провести при наличии металлических аллотрансплантатов в организме, а также больным с клаустрофобией. Проведение МРТ с контрастированием не показано беременным и кормящим женщинам [344]. Особенно сложно без МРТ разграничить обострение заболевания от естественных для него транзиторных неврологических флуктуаций. В этих случаях врач вынужден опираться на клинические данные, которые не всегда бывают объективным из-за депрессивного состояния пациента, когнитивных нарушений, субъективности некоторых симптомов, особенностей течения заболевания с неустойчивостью симптоматики в течение суток.

Без нейровизуализации сложно исключить псевдообострение, проявляющееся усугублением имевшихся ранее симптомов на фоне повышенной температуры тела или окружающей среды, а также инфекций, включая ОРВИ и инфекции мочевыводящих путей. Последние нередко протекают бессимптомно, особенно у пациентов с нижним парапарезом, и могут проявляться нарастанием пирамидной симптоматики [9].

С другой стороны, при проведении нейровизуализации в период клинической ремиссии, приблизительно в 5% случаев выявляются очаги накопления контрастного вещества (асимптомное обострение), что говорит об активности процесса. Является ли это поводом для назначения гормональной терапии? Ответа на этот вопрос до сих пор не получено. Проблема является чрезвычайно актуальной, в научном мире не прекращаются поиски новых направлений, позволяющих своевременно оценить состояние пациента и эффективность проводимой терапии.

Большой интерес вызывают методы диагностики обострений, основанные на изучении морфофункционального состояния лимфоцитов: их электрокинетических параметров и комплекса морфометрических и оптических показателей. Строение клетки представляет собой сложную архитектурную конструкцию, характеризующуюся высокой динамичностью: все ее компоненты непрерывно движутся, распадаются и создаются заново, меняют местоположение и молекулярный состав. Возможность количественной и качественной оценки принципов ее организации составляют одну из важнейших задач современной науки. При ряде заболеваний, имеющих аутоиммунную природу, происходит качественная и количественная трансформация иммунокомпетентных клеток крови, особенно лимфоцитов; это проявляется изменением процессов пролиферации, дифференцировки, метаболизма, экспрессии рецепторов, межклеточных кооперативных взаимодействий. Современные методы микроскопии позволяют осуществлять динамический контроль состояния живых клеток, при котором функциональные показатели характеризуются доступными физическим измерениям параметрами [23, 24, 76, 83, 89, 320].

Попытки инструментального исследования динамики морфофункционального состояния иммунокомпетентных клеток последние годы предпринимаются при различных аутоиммунных заболеваниях. Витальная компьютерная морфометрия лимфоцитов использовалась для диагностики острого отторжения почечного аллотрансплантата; своевременное обнаружение характерных изменений ядерных структур на доклинической стадии процесса, позволяло проводить эффективную профилактику и предотвращать начинающееся осложнение [28].

При обследовании пациентов с аденомиозом и лейомиомой матки с помощью компьютерной цитоморфометрии выявлялись изменения интерфазного хроматина в субпопуляции Т-лимфоцитов, при этом их морфометрические и электрокинетические показатели коррелировали с тяжестью процесса [30].

В 2010 году была показана возможность использования компьютерной цитоморфометрии эозинофилов в диагностике эозинофилий различного генеза [21].

Анализ размерных параметров популяции Т-клеток у больных красным плоским лишаем показал, что в стадии обострения у пациентов наблюдалась тенденция к увеличению среднего диаметра, периметра, площади и объема при снижении фазовой высоты лимфоцитов. После курса иммунокорректирующей терапии отмечена нормализация клеточных показателей [83].

С помощью компьютерной цитоморфометрии (КЦММ) в 2011 году показано, что при антифосфолипидном синдроме антифосфолипидные и антитромбоцитарные антитела воздействуют на морфофункциональное состояние тромбоцитов, изменяя их морфометрические показатели, повышая функциональную активность и стимулируя тромбопоэз [63].

Согласно современным представлениям в патогенезе РС играет значительную роль наследственность и факторы окружающей среды, которые стимулируют миелин–специфичные Т-лимфоциты, участвующие в деградации миелина, тем самым давая импульс к развитию заболевания. Т-лимфоциты, активированные антигенпредставляющей клеткой (АПК), размножаются и распространяются по организму в поисках соответствующего антигена – мишени [127, 142, 143, 214].

Таким образом, начальные события цепи патогенеза развиваются не в ЦНС, а в периферической крови, где под воздействием патогенного фактора, Т — клетка, находящаяся в состоянии клональной анергии, активизируется не только по отношению к чужеродному антигену, но и к аутоантигену. Механизм начальной активации может протекать несколькими путями: 1) по типу молекулярной мимикрии; 2) в результате двойной экспрессии рецепторов; 3) при контакте с суперагентом, воздействующим с Т-лимфоцитами, вне зависимости от их специфичности; 4) при условии одновременного образования тримолекулярного комплекса (ТКР — АГ — ГКГ-II) и молекул костимуляции [52, 78, 127, 345].

Активированные Т-лимфоциты дифференцируются в СD4-клетки (Т-хелперы) и CD-8-клетки (Т-цитотоксические), которые в свою очередь выделяют различные цитокины, индуцируя провоспалительный иммунный ответ. Следующим этапом является проникновение активированных Т-лимфоцитов через ГЭБ.

Взаимодействуя с молекулами адгезии, они прикрепляются к эндотелию сосудов, секретируют ферменты металлопротеазы, разрушающие сосудистую стенку, обеспечивая проникновение Т-лимфоцитов в ЦНС [20, 111, 117, 189]. В мозговой ткани на ранних стадиях процесса повреждение может являться следствием Тклеточнообусловленной деструкции миелин-экспрессирующих клеток [182].

Активация миелин-специфичных Т-клеток происходит в результате контакта Тлимфоцита с антигенпрезентирующими клетками (APCS) – дендритными клетками (DCS), макрофагами, астроцитами, микроглией или В–лимфоцитами..

Под действием выделяемых ими цитокинов активируются В-клетки и макрофаги, что ведет к усилению воспалительных изменений [22, 90, 99, 111, 272, 310].

Таким образом, необходимым условием запуска иммунопатологического процесса является активация аутореактивных Т-лимфоцитов (CD4+) на периферии специфическими антигенами (микроорганизмы, собственные антигены и пр.). Современные микроскопические системы сверхвысокого разрешения позволяют адекватно регистрировать и измерять клеточные структуры. Наиболее доступными и информативными являются: клеточный микроэлектрофорез (МЭФ), изучающий электрокинетические параметры лимфоцитов и лазерная компьютерная фазово-интерференционная микроскопия (КФМ), исследующая морфометрические и оптические показатели клеток [27, 30, 112, 113].

С помощью когерентной фазовой микроскопии (КФМ) осуществляется анализ морфофункционального состояния ядерных структур лимфоцитов в различные стадии заболевания. В ходе ранее проведенных исследований in vitro было показано, что на топограммах интактных лимфоцитов, находящихся в интерфазе, четко визуализируются цитоплазма, ядро и слабоконтрастное ядрышко. При активации лимфоцитов фитогемагглютинином (ФГА) с экспозицией в течение 1 часа при 37°С фазовая высота клетки и ее ядра достоверно снижалась практически в 1,5 и более раза. Снижение фазовой высоты сопровождалось существенными изменениями в морфологии лимфоцита: уменьшалась фазовая толщина цитоплазмы, на фоне ядра выделялось контрастное ядрышко, в котором перераспределялся хроматин и появлялись множественные фибриллярные центры клеток [122].

Таким образом, при активации клетки в ядре происходит перераспределение гетерохроматина к периферии, снижение его электронной плотности и компактности, а в ядрышке идентифицируются множественные фибриллярные центры, окруженные плотным фибриллярным и гранулярным компонентом.

Оптические параметры живых клеток крови зависят от концентрации и конформационного состояния внутриклеточного вещества. Количество хроматина в соматической клетке является постоянным, содержание гистоновых и негистоновых белков не меняется. Конденсированный хроматин метаболически является менее активным в отношении синтеза ДНК по сравнению с его диффузной формой. При этом хроматин обнаруживает эффект двулучевого преломления – анизотропию, величина которой отражает структурную упорядоченность хроматина. Снижение уровня анизотропии может интерпретироваться как показатель, свидетельствующий о переходе гетерохроматина в эухроматин, что указывает на биологическую активацию хроматина, и является предпосылкой для появления матричной активности ДНК.

Таким образом, фазовая высота любой мононуклеарной клетки зависит, в первую очередь, от компактности расположения хроматина в ядре и активности процессов белкового синтеза, что позволяет косвенно оценить функциональное состояние лимфоцита. Следовательно, фазовая высота – объективный количественный параметр, отражающий степень активации лимфоцита и позволяющий проводить мониторирование активности процесса в различных стадиях заболевания [25, 27, 28, 30, 60, 70, 113, 309].

Для оценки ядерного полиморфизма циркулирующей популяции лимфоцитов был разработан показатель функциональной активности ядра (FAN) как величина обратно пропорциональная фазовой высоте (PH) каждой клетки в выборке по формуле:

FAN=(3*n3+2*n2+1*n1+0*n0)/n, где FAN — функциональная активность ядра; n3 – количество клеток с PH 1,5мкм; n2 – с PH 1,5, но 2мкм; n1 – с PH 2, но 2,5мкм; n0 – с PH 2,5; n – число клеток в выборке [26, 122]. Полученные автором результаты показали существенную диагностическую значимость определения функциональной активности ядер лимфоцитов, отражающую уровень метаболической и пролиферативной активности циркулирующих клеток.

Метод витального анализа состояния лимфоцитов до сих пор не применялся в диагностике РС, однако, учитывая его потенциальные возможности при сходных заболеваниях, КФМ, на наш взгляд, может занять достойное место в оперативной оценке выраженности аутоиммунного процесса на фоне РС Компьютерный микроэлектрофорез (МЭФ) — один из современных методов клеточной диагностики, не требующий использования дорогостоящих лабораторных расходных материалов и существенно более доступный. Он позволяет получать результат практически в режиме реального времени, что дает возможность непосредственно в процессе лечения отслеживать динамику и вносить изменения в протокол лечебных и реабилитационных процедур. Суть метода микроэлектрофореза состоит в оценке функциональной активности лимфоцитов периферической крови in vitro, основанной на изменении потенциала мембраны клетки. В период ремиссии Т-лимфоциты находятся в состоянии покоя.

Во время обострения происходит активация лимфоцитов, их активное размножение и распространение по организму. Возможность МЭФ основывается на изменении электрического поверхностного заряда мембраны активированных клеток, обусловленного наличием на ней заряженных частиц, включая карбоксильные группы сиаловых кислот, заряженные группы белков и липидов.

Биофизическая теория электрофореза объясняет перемещение живых клеток во внешнем электрическом поле не только с учетом физико-химических процессов диссоциации и адсорбции ионов на поверхности частицы, но и с учетом существования мембранного потенциала в клетке. Ведущим фактором в этой теории является процесс формирования клеткой электрического заряда (мембранного потенциала), исходя из уровня ее метаболизма, то есть электрический потенциал клетки соответствует ее энергетическому потенциалу.

Таким образом, в период обострений наблюдается активизация лимфоцитов, сопровождающаяся изменением мембранного потенциала клеток и проявляющаяся увеличением количества и амплитуды клеточных колебаний [25, 28, 30, 128, 134, 201]. Комплекс клеточного микроэлектрофореза может служить универсальным инструментом диагностики, как для исследовательских, так и для практических целей.

1.3. Патогенетическая терапия рассеянного склероза Патогенетическая терапия РС направлена на лечение обострений, их профилактику и увеличение периода ремиссии.

1.3.1. Фармакотерапия обострений В конце XIX — начале XX в. в качестве основного метода лечения обострений рекомендовался постельный режим. В-х годах в немецких изданиях появляется ряд публикаций, рекомендующих этот подход в качестве эффективной меры для сокращения длительности обострений и способствующий восстановлению функций [9, 138, 213, 281, 321, 324]. Фармакотерапия рецидивов РС была впервые применена в Европе в конце 1940-х – начале 1950-х годов. H.

Miller с соавт. опубликовал результаты эмпирических клинических исследований об эффективности использования АКТГ для купирования обострений [267].

Позднее U. Rinne с соавт. дал положительную оценку использованию 30 ед.

кортикотропина в сутки, назначаемых в течение 35 дней [303]. Следующим этапом развития в этой области стало первое многоцентровое плацебо-контролируемое клиническое исследование по использованию двухнедельного курса АКТГ-геля для купирования обострений РС, проведенное A. Rose с соавт. в США [306, 307].

Были получены обнадеживающие данные, что привело к широкому использованию препарата при рецидивах заболевания, а в 1978 году FDA (Федеральное Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США) одобрило применение АКТГ-геля для лечения обострений [9]. С 1980-х годов в клиническую практику вошли кортикостероиды (КС). Результаты сравнительных исследований АКТГ и метилпреднизолона, применяемого в высоких дозировках, показали сопоставимую эффективность этих препаратов, а относительная простота применения метилпреднизолона, его доступность и быстрый противовоспалительный эффект определили его лидирующую позицию для коррекции рецидивов РС. В 1979 году внутривенное введение метилпреднизолона было одобрено FDA. В 1990-х годах вместо длительных курсов КС (до 35 дней) были предложены короткие схемы лечения метилпреднизолоном, помг в сутки в течение 3-7 дней. Такие курсы признаны оптимальными и используются по настоящее время [138, 186, 266, 299, 335]. При рецидивах, резистентных к лечению стероидами или в случае индивидуальной непереносимости системных КС, может быть предложен АКТГ, как препарат второй линии [133, 138]. Пациентам с тяжелыми обострениями, не отвечающими на лечение системными кортикостероидами или АКТГ, в соответствии с рекомендациями FDA, следует назначать плазмаферез как эффективный способ терапии стероидрезистентных обострений [9, 157].

Механизм действия глюкокортикоидов (ГК) обусловлен противовоспалительными, противоотечными и иммуносупрессивными свойствами препаратов. Их биологические эффекты проявляются в различных тканях, органах и системах, включая иммунную и нервную. На клеточном уровне выделяют как минимум 3 компонента воздействия КС: 1) немедленное (секунды) неспецифическое действие высоких доз КС на клеточную мембрану; 2) быстрое (минуты) действие КС, связанное с активацией глюкокортикоидных рецепторов, широко распространенных в ЦНС и мембранах клеток периферических тканей (лимфоцитах, тромбоцитах, тучных клетках астроцитов, эндотелиоцитах и др.); 3) отсроченные геномные эффекты, опосредованные цитозольными рецепторами с вовлечением внутриклеточного каскада и заключающиеся в угнетении транскрипции генов многочисленных медиаторов воспаления [107, 129, 186, 195, 273].

В 1996 году было показано, что КС обладают мембраностабилизирующим эффектом, устраняют повышенную проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) у больных с РС в фазе обострения, воздействуя на провоспалительную субстанцию NFxB, тем самым снижая проницаемость ГЭБ для молекул воды, белков и иммунокомпетентных клеток [299, 308, 350, 363]. На МРТ головного мозга, выполненной через месяц после курса КС терапии, в большинстве случаев выявляется отсутствие очагов, накапливающих контрастное вещество, что доказывает противовоспалительное и иммуносупрессивное действие препарата [138, 186]. На сегодняшний день остается дискутабельным вопрос о необходимости назначения глюкокортикоидов при асимптомных обострениях (наличие активных очагов на МРТ при отсутствии клинических проявлений рецидива) и обострениях легкой степени выраженности.

Обнаружение на МРТ очагов, накапливающих контрастное вещество, свидетельствует о воспалении, повышении проницаемости ГЭБ и нестабильности иммунитета во время рецидива. Кортикостероиды активно воздействуют на все эти параметры. Однако, согласно многим литературным источникам, медикаментозную коррекцию таким пациентам можно не проводить [10, 138, 186, 252, 299]. Однозначной точки зрения на эту проблему на сегодняшний день не существует, и данный вопрос остается открытым.

1.3.2. Медикаментозная профилактика обострений и прогрессированиязаболевания

Результаты работы Н. Мiller с соавт., показавшие эффективность лечения «острого», клинически активного РС, послужили предпосылкой для изучения целесообразности длительной терапии, способствующей предотвращению развития рецидивов [55, 59, 131, 261]. Решение данной проблемы стало возможным, благодаря появлению препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС). Зарегистрированные на сегодняшний день в России иммуномодулирующие препараты делятся на препараты I линии (I поколения), к ним относятся интерфероны бета 1-а и бета 1-в, глатирамера ацетат, лаквинимод (лахинимод), терифлуномид и препараты II линии (II поколения) — финголимод и натализумаб.

Оценка эффективности патогенетической терапии основана на использовании ряда критериев, позволяющих объективизировать изменения в состоянии пациентов:

1. Влияние на частоту и тяжесть обострений.

2. Влияние на скорость прогрессирования неврологического дефицита.

3. Влияние на МРТ показатели, отражающие активность воспалительного и демиелинизирующего процессов и выраженность нейродегенеративных изменений.

Первым препаратом, утвержденным FDA, в 1993 году был интерферон бета 1-в. В Российском государственном реестре лекарственных средств он зарегистрирован в 1996 году под торговым наименованием Бетаферон. В 2009 году на отечественном рынке появляются его биоаналоги: Экставиа (США) и Ронбетал (Россия), а в 2011году – Инфибета (Россия). Интерферон бета 1-в представляет собой очищенный белковый продукт, полученный методом рекомбинации ДНК человека с использованием штамма E.coli. Механизм действия интерферонов бета связывают с подавлением экспрессии главного комплекса гистосовместимости II класса и костимулирующих молекул на антигенпрезентирующих клетках, что приводит к ингибированию активации CD4+ лимфоцитов, снижению уровня провоспалительных цитокинов (ФНОальфа, интерферона-гамма) и увеличению продукции противовоспалительных цитокинов [75, 227, 294]. Кроме того, интерфероны ингибируют экспрессию молекул адгезии, хемокинов, матриксных металлопротеаз, снижая Т-клеточную миграцию в ЦНС [10, 48, 304, 311]. Таким образом, интерфероны бета осуществляют свое действие как на периферии, подавляя активность иммунокомпетентных клеток, так и на уровне ЦНС, препятствуя проникновению Т-1 лимфоцитов через ГЭБ [127]. Эффективность и безопасность терапии интерферонами была доказана в плацебо-контролируемом исследовании в 1993 году, показавшем достоверное снижение частоты обострений на 31%, по сравнению с плацебо. По данным МРТ положительный эффект подтвердился уменьшением количества активных очагов на Т1-изображениях и общего объема очагов в Т2 – режиме [277, 334]. В исследовании SPECTRIMS Study Group, в 2001 году, было показано влияние препарата на замедление прогрессирования заболевания при ВПРС, составившее 20% через 12 месяцев терапии [300, 329].

Эффективность терапии была выше в группе пациентов с ВПРС с обострениями.

Клинические результаты подтверждались данными МРТ исследования [246].

Несколько позже, в 2001 году в России был зарегистрирован интерферон бета- 1а (Ребиф) в двух дозировках – 44 мкг и 22 мкг. В 2011году – появился его биоаналог Генфаксон (Аргентина). Низкодозовый интерферон бета 1-а (Авонекс) на отечественном рынке с 2004 года, а его Иранский биоаналог – Синновекс – с 2011 года. Интерферон бета-1а синтезируется из ДНК яичниковых клеток китайского хомячка и состоит из 166 гликозилированых аминокислот, аналогичных по своей структуре натуральному белку. Эффективность и безопасность терапии данными препаратами была подтверждена в ряде исследований (PRISMS Study Group – 1998 г., PRISMS-4 – 2000 г., PRISMS-2 и PRISMS L TFU – 2006 г., EVIDENCE – 2007 г. и др.). По опубликованным данным интерферон бета 1-а (44 мкг) снижает частоту обострений на 30-33%, интерферон бета 1-а (22 мкг) – на 27%, интерферон бета 1-а (30 мкг) – на 31% [183, 291, 325].

Клинические данные подтверждены результатами МРТ (исследование REGARD – 2008 г.) [260, 290].

В ряде ретроспективных исследований был показан нейропротективный эффект при лечении низкодозовыми интерферонами бета. Одним из возможных механизмов влияния интерферонов на ЦНС является замедление пролиферации астроцитов и подавление астроцитоза. В настоящее время нет научного объяснения того факта, что высокодозные интерфероны не оказывают влияния на атрофию мозга в отличие от низкодозовых [366]. Вероятно, это объясняется «частично позитивным» влиянием слабо выраженного воспаления в тканях как потенциального стимулятора регенеративных процессов [43, 217].

Глатирамера ацетат (ГА) изначально создавался в конце 1960-х годов как синтетический аналог основного белка миелина (ОБМ) для изучения механизмов развития экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ). Было синтезировано 11 пептидов, имеющих разную степень гомологии по аминокислотному составу с ОБМ, являющимся наиболее иммуногенным белком миелина. Однако, оказалось, что ни один из них не провоцирует развитие ЭАЭ, а некоторые, напротив, уменьшают клинические проявления уже развившегося у животных заболевания. Наиболее эффективным оказался полимер (ГА), состоящий из L – изомеров глутаминовой кислоты, лизина, аланина и тирозина, в таком же молекулярном соотношении, как в молекуле ОБМ [355]. Глатирамера ацетат зарегистрирован в России в 1998 году под торговым названием Копаксон.

Действие препарата основано на том, что ГА образует с главным комплексом гистосовместимости II класса более прочную связь, чем ОБМ и другие антигены, таким образом, являясь «ложной мишенью» для активированных аутоагрессивных Т-лимфоцитов. Вторым механизмом действия ГА является индукция препаратом устойчивых ГА-специфичных клонов Т-клеток фенотипа Th2, продуцирующих противовоспалительные цитокины и нейротрофические факторы, снижающие активность заболевания [199, 365]. Таким образом, глатирамера ацетат осуществляет свое действие на периферии, конкурируя с ОБМ за связывание с главным комплексом гистосовместимости и вызывая сдвиг в сторону Т-2 лимфоцитов, и в ЦНС, где копаксонспецифичные Т-2 лимфоциты выделяют фактор роста нейронов, нейротропин — 3, мозговой нейротрофический фактор, тем самым способствуя процессам нейрорегенерации [130, 139, 238]. В результате авторитетных рандомизированных исследований было выявлено достоверное снижение обострений на 29% на фоне терапии ГА. Эффективность терапии была продемонстрирована и в отношении динамики МРТ – показателей [178, 294]. H.

Schori с соавт. в 2001 году объяснял нейропротективный эффект ГА его способностью подавлять механизмы глутаматной экзайтотоксичности, воздействовать на митохондриальную дисфункцию и свободнорадикальное окисление, тем самым предупреждая развитие гипоэнергетического состояния в тканях нервной системы [323].

Основным недостатком лечения высокодозовыми интерферонами и глатирамера ацетатом является необходимость частого парентерального введения препарата, что само по себе ухудшает качество жизни пациента. Наличие при этом местных реакций, встречающихся в 40-70% случаев, снижает приверженность терапии вплоть до полного отказа от лечения. Это обусловило поиск новых, таблетированных препаратов, не уступающих по эффективности инъекционным формам. Не так давно в России зарегистрировано два новых таблетированных препарата, относящихся к терапии первой линии: лаквинимод (лахинимод) и терифлуномид.

Лаквинимод (Нервентра) появился на отечественном рынке в 2013 году. Это новый синтетический иммуномодулятор, являющийся производным от роквинимекса. Лаквинимод (ЛАК) проникает через ГЭБ и оказывает прямое влияние на воспаление и нейродегенеративные процессы непосредственно в ЦНС.

Препарат имеет двойной механизм действия: 1) влияние на клетки глии (астроциты, микроглию, олигодендроциты) и нейроны – цитопротективный эффект; 2) модуляция Т-клеточного иммунного ответа в сторону противовоспалительной активности и снижения инфильтрации ткани активированными клетками [61]. Цитопротективный и иммуномодулирующий эффекты ЛАК связаны c его влиянием на пептидный комплекс NFxB, участвующий в активации антиген-представляющих клеток (макрофагов, астроцитов, микроглии и др.), необходимых для поддержания хронического воспаления и нейродегенеративных изменений. При этом снижается продукция провоспалительных цитокинов (интерферона гамма, ФНО –, матриксной металлопротеиназы 9, ряда хемокинов, ИЛ-17) и уменьшается экспрессия молекул адгезии [144, 268, 336, 356]. В настоящее время завершены два исследования ЛАК: ALLEGRO и BRAVO, показавшие незначительное влияние препарата на частоту обострений ( на 21% по сравнению с плацебо), и существенное влияние на скорость прогрессирования инвалидизации ( на 34,2% через 3 месяца и на 46% через 6 месяцев) [145, 151, 152, 153, 226, 349]. По данным МРТ на фоне терапии ЛАК на 30% снижалось количество активных Т1- очагов и на 24,2% появление новых Т2- очагов [284].

Терифлуномид (Абаджио) зарегистрирован в России в 2014 году. Это активный метаболит лефлуномида, который применяется для лечения ревматоидного артрита с 1998 года. Терифлуномид (ТФ) обладает широким спектром противовоспалительных и иммуномодулирующих свойств: ингибирует активность тирозинкиназы и циклооксигеназы, снижает синтез провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ФНО-), ингибирует дегидрооротатдегидрогеназу (ДГОДГ), что приводит к остановке клеточного цикла Т — и В-лимфоцитов и других быстро делящихся клеток [140, 354, 360]. ТФ воздействует только на активированные, сенсибилизированные клетки и не снижает количество «покоящихся» лимфоцитов, благодаря чему сохраняется иммунологический контроль [61, 196, 247]. Исследования ТФ в двух дозировках: 7 и 14 мг (исследования TEMSO и TOWER) показали, что препарат в низких дозах снижает частоту обострений на 22,3 – 31,5% по сравнению с плацебо и не влияет на нейродегенеративные процессы. ТФ в дозе 14 мг – снижает частоту обострений на 31,5-36,3% и замедляет прогрессирование заболевания на 31,5% [262, 270].

Высокие дозы препарата снижают количество активных очагов на МРТ на 80% и уменьшают объем «черных дыр» в Т-1 изображениях на 31% [61, 270].

Лаквинимод и терифлуномид зарегистрированы в России недавно, и хотя многие отечественные клиники принимали активное участие в испытаниях этих препаратов, опыта клинического использования ЛАК и ТФ в нашей стране на сегодняшний момент нет.

К препаратам II линии, разрешенным к применению в нашей стране, относятся финголимод и натализумаб. Эти препараты показаны для лечения пациентов с агрессивным ремитирующим течением заболевания и / или при неэффективности терапии препаратами I поколения.

Финголимод (ФГ) зарегистрирован в России в 2010 году под торговым названием Гилениа. Препарат является структурным аналогом эндогенного сфингозина и подвергается в организме фосфорилированию при участии сфингозинкиназы-2, образуя биологически активный компонент финголимода фосфат. Финголимода фосфат модулирует рецепторы сфингозин-1-фосфата (S1Pрецепторы) лимфоцитов, тем самым блокируя их способность покидать лимфатические узлы, что приводит к перераспределению лимфоцитов в организме. В периферической крови снижается содержание Т-клеток памяти, в том числе Т-лимфоцитов, продуцирующих ИЛ-17, которые служат ключевыми индукторами воспаления при РС. При этом он не обладает лимфоцитотоксичностью, таким образом, не происходит уменьшения общего количества лимфоцитов в организме. Перераспределение лимфоцитов приводит к снижению лимфоцитарной инфильтрации ЦНС, уменьшению выраженности воспаления и степени повреждения нервной ткани [141, 257, 258, 274, 326].

По данным двухлетнего исследования FREEDOMS финголимод в дозе 0.5 мг снижает частоту клинических обострений болезни на 54%. При приеме препарата у 70-% отмечалась стабильная ремиссия в течение 2-х лет (по сравнению с 45.6% в группе плацебо). По данным различных исследований (FREEDOMS, TRANSFORMS) у 30%-37% пациентов препарат достоверно снижал риск прогрессирования инвалидизации на 38% по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [152, 166, 231, 234]. Результаты магнитнорезонансной томографии подтверждают значительное снижение активности течения заболевания [150, 166, 230, 234, 302].

Натализумаб (Тизабри) был зарегистрирован в России в 2010 году. Он представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело и является селективным ингибитором молекул адгезии. Натализумаб (НЗ) связывается с 4-субъединицей человеческого интегрина, экспрессирующейся на поверхности активных лейкоцитов, блокируя при этом взаимодействие с молекулами клеточной адгезии сосудов и лигандом остеопонтина, доменом фибронектина, образовавшимся в результате альтернативного сплайсинга. Кроме этого, натализумаб блокирует взаимодействие 47-интегрина с молекулой адгезии слизистой оболочки. Влияние на эти молекулярные взаимодействия препятствует миграции мононуклеарных лимфоцитов через эндотелий сосудов в ткань мозга [101, 249]. Дальнейший механизм действия натализумаба обусловлен подавлением воспалительных реакций в пораженных тканях путем снижения взаимодействия 4-экспрессирующих лейкоцитов с их лигандами во внеклеточном веществе и на клетках паренхимы [305, 332]. В исследованиях AFFIRM и SENTINEL было доказано снижение ежегодной частоты обострении на 68%, по сравнению с плацебо. Кроме того, в данных исследованиях были получены убедительные данные в отношении замедления прогрессирования инвалидизации на 42-54% [222, 265, 269, 286, 313, 341]. По данным МРТ, за 2 года терапии на 92% снизилось количество очагов, накапливающих контрастное вещество, на 83% — количество новых или увеличивающихся очагов в режиме Т2 и на 76% — новых Т1 очагов [163, 222].

1.3.3. Оценка эффективности терапии

В связи с широким спектром препаратов иммуномодулирующего действия актуальными являются вопросы: каковы критерии выбора конкретного препарата?

Как соотнести особенности течения заболевания с нюансами терапевтического действия отдельных лекарств? Как оперативно определить эффективность их действия? Когда следует осуществлять смену терапии? На указанные вопросы в настоящее время убедительных ответов нет.

Неврологи при назначении того или иного иммуномодулятора руководствуются следующими доводами:

1) индивидуальной приверженностью врача к тому или иному препарату (незначительное количество побочных эффектов у одних препаратов, высокая эффективность других, риск возникновения серьезных нежелательных явлений, собственный клинический опыт);

2) комплаентностью и приверженностью пациентов к терапии (частота введения препарата, индивидуальная переносимость, отсутствие выраженного клинического эффекта при регулярном введении);

3) доступностью того или иного препарата.

Эффективность ПИТРС неоднородна и зависит от типа течения заболевания, а также степени инвалидизации больного. Интерфероны бета-1в назначаются при ремитирующем и вторично — прогредиентном течении через день, подкожно по 250 мкг (8ММЕ). Интерферон бета-1а 44мкг так же используется при ремитирующем и вторично — прогредиентном течении, вводится 3 раза в неделю. Глатирамера ацетат (20 мг ежедневно подкожно) и низкодозовые интерфероны бета-1а (30 мкг — 1 раз в неделю внутримышечно или 22 мкг – 3 раза в неделю подкожно) эффективны только при ремитирующей форме заболевания.

Препараты II линии: финголимод (перорально ежедневно по 0,5 мг в сутки) и натализумаб (внутривенные инфузии по 300 мг — 1 раз в месяц) показаны для лечения пациентов с агрессивным ремитирующим течением заболевания и (или) при неэффективности терапии препаратами I поколения. Место новых таблетированных препаратов: лаквинимода (5 мг в сутки) и терифлуномида (14 мг в сутки) в комплексном лечении РС в настоящее время уточняются, проводятся III и IV фазы соответствующих клинических исследований.

ПИТРС не показаны при первично-прогредиентном течении РС, тяжелых сопутствующих заболеваниях (деменция, алкоголизм, депрессия, злокачественные опухоли, другие хронические заболевания в стадии декомпенсации), во время беременности и кормления грудью.

По данным экспертной комиссии Американской Академии Неврологии (1994 г.) лечение иммуномодуляторами следует прекратить, если:

1. имеется постепенное нарастание тяжести РС на протяжении 6 месяцев;

2. больному проведено более 3 курсов кортикостероидов за год лечения ПИТРС;

3. на фоне лечения развилась тяжелая депрессия или были суицидальные попытки;

4. невыполнение больным предписаний невролога по приему препарата;

5. выраженные побочные эффекты от приема препарата;

6. имеется или планируется беременность.

Остается дискутабельным вопрос: как грамотно оценить эффективность терапии, и на какие критерии при этом ориентироваться? Не совсем ясно, что делать с такими пациентами: варьировать ли препаратами базовой терапии в пределах одной линии или переходить к терапии иммуномодуляторами нового поколения?

С целью выяснения приоритета того или иного препарата проведено несколько мультицентровых международных исследований. Исследования INCOMIN и EVIDENCE продемонстрировали дозозависимый эффект интерферонов бета: преимущество высокодозовой терапии по сравнению с низкодозовым интерфероном бета-1а [325]. Однако исследование QUASIMS, посвященное сравнению всех интерферонов бета, которое опиралось на динамику инвалидизации и частоту обострений, не подтвердило ранее полученных выводов. Кроме того, исследование показало неэффективность перехода с одного интерферона на другой при недостаточном терапевтическом эффекте [127, 147, 173, 248]. Исследования REGARD, BECOME и BEYOND, посвященные сравнению эффективности интерферонов бета и глатирамера ацетата не выявили достоверных различий во влиянии этих препаратов на клинические характеристики заболевания [197, 367], и в случае резистентости к терапии интерферонами, рекомендовали переход на ГА, иммуносупрессоры или применение комбинированной терапии.

По данным некоторых авторов, недостаточную эффективность иммуномодуляторов можно предсказать, если на 1-м году лечения интерферонами бета выявляются нейтрализующие антитела (НАТ). Наличие НАТ снижает или нивелирует биологическую активность препаратов in vitro. При лечении интерферонами бета НАТ появляются через 6-18 месяцев от начала терапии. У части пациентов через 2-3 года их количество снижается. Если НАТ сохраняются более 12 месяцев, большинство пациентов остаются серопозитивными на протяжении нескольких лет, а риск развития обострений у них в следующие 5 лет увеличивается на 50%. По данным голландских и итальянских исследователей, такого рода пациенты быстрее достигают выраженной инвалидизации и чаще нуждаются в более агрессивной терапии (препаратами II линии, митоксантроном) [124, 194, 205, 285].

К настоящему времени EFNS (Европейской Федерацией Неврологических Обществ) разработаны рекомендации для определения титра антител к интерферонам бета и использования его в клинической практике. Определение НАТ рекомендуется проводить черезмесяцев от начала терапии [124, 194, 205, 285, 328].

Остается актуальным вопрос: что делать при обнаружении НАТ к интерферону бета? Разными авторами предлагается несколько альтернативных решений:

продолжить терапию интерфероном бета и ждать пока антитела исчезнут, но такое происходит только у 1/3 пациентов;

прекратить терапию данным препаратом и перевести пациента на другой интерферон, но такой переход вряд ли будет эффективен в связи с перекрестной реактивностью;

перейти на глатирамера ацетат или другой иммуномодулятор.

Положительный опыт подобного перехода подтвержден несколькими исследованиями, показавшими безопасность и хорошую переносимость лечения при переводе пациентов с интерферона бета на глатирамера ацетат.

Частота обострений при этом снижалась более чем на 70% [124, 367, 368].

Несмотря на хорошую переносимость, глатирамера ацетат все-таки обладает аллергизирующим влиянием, однако антитела, образующиеся при введении ГА, не являются нейтрализующими, и не снижают терапевтической активности препарата. Более того, у пациентов, не имевших обострений при терапии ГА, отмечался более высокий титр копаксонреактивных АТ [333].

Неэффективность терапии натализумабом, оцениваемая через 6 месяцев от начала лечения, также может быть обусловлена персистенцией нейтрализующих антител к препарату. В этих случаях необходимо определить наличие НАТ, и если результаты повторного подтверждающего теста, проведенного через 6 недель, остаются положительными, лечение необходимо прекратить. Наличие антител сопряжено не только с неэффективностью терапии, но и с повышенной частотой реакций гиперчувствительности [146, 161, 275, 276, 286].

В настоящее время существует 3 варианта комбинированного лечения при резистентности к терапии тем или иным препаратом:

1) варьирование в пределах базовой терапии среди препаратов одной линии;

2) эскалация терапии («степ»- система, «лестничная» терапия) – замена препаратов I линии препаратами II линии. При этом мягкое начало лечения заменяется более агрессивной тактикой;

3) индукция терапии, когда в начале лечения используются более сильные препараты (митоксантрон, натализумаб, финголимод), затем переходят на более слабые (интерфероны бета, глатирамера ацетат).

Подобная схема наиболее приемлема при агрессивном течении заболевания [16, 17, 18].

Преимущества эскалационной терапии показали исследования, проведенные рядом европейских ученых. Они выдвинули гипотезу о наличии «окна терапевтических возможностей» и определили, что максимально эффективной является терапия, проводимая на ранних стадиях заболевания, когда EDSS не превышает 3,0 баллов. В дальнейшем эффективность ПИТРС как I, так и II линии снижается [210, 245, 275, 295]. L. Prosperini показал, что эскалация с ПИТРС I линии на ПИТРС II линии, в случае отсутствия терапевтического ответа на лечение, значительно эффективнее, чем переключение с одного препарата на другой в пределах одного поколения [292].

В результате были определены критерии для проведения эскалационной терапии:

одно и более обострений с неполным восстановлением, т.е. с нарастанием инвалидизации;

одно и более тяжелое обострение;

более двух зарегистрированных обострений с полным восстановлением и (или) с наличием остаточного неврологического дефицита в течение одного года.

2) прогрессирование: нельзя допускать прогрессирования заболевания более 3,0 баллов по EDSS. Достижение этого уровня инвалидизации является критерием для перехода на терапию препаратами нового поколения.

3) МРТ: выявление новых или увеличение объема уже имеющихся Т-2 очагов и (или) появление активных очагов в Т-1 режиме.

Однако МРТ показатели являются дополнительными критериями, определяющими эскалацию терапии. Основное внимание в оценке эффективности проводимого лечения должно уделяться клинической картине заболевания [292].

В 2004 году Канадской рабочей группой по РС (Canadian MS Working Group) были разработаны практические рекомендации в помощь врачам, для оптимизации применения ПИТРС у больных РС. На основании показателей частоты и выраженности обострений, прогрессирования заболевания и данных МРТ у резистентных к терапии пациентов, определены «уровни клинической настороженности»: низкий, средний и высокий, помогающие определиться с дальнейшей тактикой терапии [184] (табл. 2, 3, 4).

Если для оценки ответа на терапию используется только определение прогрессирования состояния по шкале EDSS, то необходимо проводить подтверждение изменений через 3-6 месяцев.

Тест прохождения 25 шагов на время проводится на момент начала терапии и повторно в динамике.

Наличие Gd очагов – более надежный критерий, чем количество Т2 очагов.

Новые Т2 очаги требуют тщательной оценки сопоставляемых томограмм и должны интерпретироваться высококвалифицированными специалистами.

Критерии, разработанные M.S. Freedman с соавт. способствуют правильной интерпретации ответа пациента на проводимую терапию и принятию решения о замене препарата. Но вопрос «чем заменить?» — остается открытым.

Нельзя игнорировать тот факт, что реальная резистентность, когда препарат оказывается неэффективным, встречается приблизительно в 50% случаев [17, 18].

Неэффективность терапии зачастую связана с низкой приверженностью к терапии, вследствие частоты побочных реакций, неоправданных ожиданий пациента («не помогает»; «наверно уже достат1очно»). В таких случаях повысить комплаентность терапии можно путем активного взаимодействия пациента с лечащим врачом и (или) представителями патронажной службы.

Необходимо думать о смене терапии и при выраженных побочных эффектах, возникающих при лечении тем или иным препаратом.

Глатирамера ацетат не обладает иммуносупрессорными свойствами и имеет незначительное количество побочных эффектов, требующих отмены терапии. В единичных случаях возможно возникновение анафилактических реакций, в виде развития отека Квинке и (или) коллаптоидного состояния, требующих смены терапии [127]. Очень редко ГА приходится отменять из-за выраженных местных реакций – липодистрофии.

Показаниями к отмене терапии интерферонами являются: 1) длительно сохраняющееся (более 6 мес.) гриппоподобное состояние «интерфероновый грипп» с постоянным фебрилитетом, значительно снижающее качество жизни пациента; 2) усиление спастичности, резистентное к терапии миорелаксантами; 3) усугубление депрессии, наличие суицидальных мыслей; 4) стойкое повышение уровня печеночных ферментов в 5 и более раз [127].

Терапию финголимодом следует прекратить при развитии отека макулы, при развитии тяжелой аритмии, брадикардии, А-В блокаде, при повышении уровня печеночных ферментов в 5 и более раз, при частых инфекционных, в том числе герпетических заболеваниях [61].

Самым грозным осложнением при лечении натализумабом является ПМЛ.

При подтверждении развития данного осложнения требуется полная немедленная отмена препарата. Прекратить терапию Тизабри необходимо при появлении тяжелых оппортунистических инфекций, при возникновении реакции гиперчувствительности в процессе инфузии препарата, при обнаружении антител к натализумабу (повышается риск возникновения реакций гиперчувствительности), при стойком повышении уровня печеночных трансаминаз (в 5 и более раз) или при развитии тяжелых поражений печени [94, 286, 295, 364].

1.4. Особенности течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с РС. Терапия ПИТРС во время беременности В связи с высокой распространенностью РС среди женщин репродуктивного возраста, неврологу часто приходится выступать в качестве эксперта по вопросам планирования и ведения беременности. Больше всего пациентов интересуют вопросы о вероятности наследования РС, о рисках, связанных с беременностью, родами и необходимостью отмены ПИТРС, о возможности грудного вскармливания и прогнозах дальнейшего течения заболевания. До 90-х годов прошлого столетия высказывались противоречивые мнения в отношении влияния беременности на течение РС [32, 57, 106, 315]. За последние 20 лет произошла глобальная инверсия взглядов на данную проблему, что объясняется рядом причин: появлением ПИТРС, значительно улучшивших качество жизни пациентов и замедляющих прогрессирование заболевания; публикацией результатов международных наблюдений за течением беременности у больных РС (PRIMS), определенными успехами в изучении патогенеза заболевания [6, 126]. В ряде исследований было показано, что частота осложнений во время беременности и родов у пациенток с РС соответствует таковой в общей популяции, а сама беременность оказывает положительное, стабилизирующее воздействие на течение заболевания [95,, 170]. Несмотря на большое количество исследований, проблема беременности при РС остается до конца нерешенной.

РС не является генетическим заболеванием, передающимся по наследству, однако существует генетическая предрасположенность к его развитию.

Близнецовые исследования показали, что вероятность возникновения РС у второго монозиготного близнеца – составляет 30,8%, тогда как у гетерозиготного на порядок меньше (4,7%). Причем, у монозиготных близнецов мужского пола риск развития РС ниже (5-10%), чем у женского (до 40%). У родных братьев и сестер вероятность возникновения заболевания — 3,5 %. Таким образом, генетический риск составляет приблизительно 30% [73, 255].

Еще несколько лет назад вопрос о вынашивании беременности при РС решался категорично: беременеть при РС нельзя, а в случае возникновения беременности — ее необходимо прерывать. Подобная позиция основывалась на доводах, что риск возникновения обострений значительно увеличивается в послеродовом периоде. В настоящее время этот вопрос подвергся пересмотру. По данным исследования «Pregnancy in Multiple Sclerosis (PRIMS) частота обострений во время беременности снижается на 70% к третьему триместру беременности и увеличивается на 70% в послеродовом периоде, при этом 30% экзацербаций приходится на первые три месяца [164]. Превалирование обострений в I триместре объясняется физиологической иммуносупрессией, формирующейся у женщины с первых недель беременности: снижается количество Т-лимфоцитов, особенно Т-хелперов (CD4), увеличивается содержание В-лимфоцитов и Т-супрессоров (CD8). Стойкое снижение соотношения CD4/CD8 наблюдается во время всей беременности, особенно в I триместре и свидетельствует об угнетении функциональной активности лимфоцитов [83, 240, 316].

Многолетние исследования показывают, что наличие у матери РС не влияет на частоту преждевременных родов, смертности или патологии новорожденных.

Искусственное прерывание беременности провоцирует гормональный стресс в организме женщины и вызывает более значительную активизацию болезни, чем ее естественное завершение [208, 221]. Инициированные аборты стимулируют повышение содержания CD56+NK клеток в крови женщины, свидетельствующее об иммуносупрессии, и повышают риск возникновения обострений [254, 316, 362].

С современной точки зрения, беременность оказывает благоприятное влияние на течение многих аутоиммунных заболеваний, в том числе РС.

Причиной этого является иммунная перестройка в организме женщины во время беременности. Плод по отношению к матери является чужеродным организмом, который до положенного срока не отторгается. Это происходит за счет изменений в системных и местных иммунных реакциях [49, 83]. Физиологическое течение беременности сопровождается нарастанием содержания в крови ингибирующих иммунных комплексов (ЦИК), приводящих к уменьшению количества Т-клеток, изменению соотношения CD4/CD8 лимфоцитов, увеличению синтеза В-клетками полиреактивных антител, играющих значительную роль в первоначальном иммунном ответе и обеспечивающих иммунологическую защиту плода [50, 193, 362]. Гормональные сдвиги, происходящие в этом периоде, сопровождаются повышением уровня эстриола, 17-бета-эстрадиола, прогестерона и пролактина.

Эстрогены и прогестерон ингибируют окись азота и тормозят выработку некоторых провоспалительных цитокинов клетками микроглии, что в конечном итоге приводит к торможению иммунных процессов [165, 221, 180].

Иммуносупрессии способствует и усиленная выработка в период беременности кальцитриола – белка, угнетающего лимфоцитарную продукцию и пролиферацию провоспалительных цитокинов [165, 170, 351]. Влияние беременности на организм во многом схоже с действием ПИТРС, лечебное действие которых реализуется за счет иммуносупрессии [351, 358].

После родов уровень указанных гормонов постепенно возвращается к норме и иммунная активность вновь возрастает. Однако, при повторных беременностях следовая концентрация этих веществ в крови женщин сохраняется на более высоком уровне, чем у нерожавших [180, 219].

По данным многолетних исследований показано, что у большинства рожавших женщин заболевание протекает более мягко, позже переходит в стадию вторичного прогрессирования (по сравнению с нерожавшими пациентками), они дольше остаются трудоспособными, позже теряют социальную адаптацию. При этом наблюдается обратная корреляция между количеством родов и степенью прогрессирования заболевания [170]. Согласно данным Московского центра рассеянного склероза, у женщин, больных РС, не имевших беременностей, риск перехода во вторично–прогредиентное течение заболевания в 3,2 раза выше, чем у женщин, имевших беременности [95]. Доношенная беременность на 50% увеличивает интервал времени до достижения по шкале EDSS оценки в 6, 0 баллов [164].

По данным исследования Confavreux (1998), наиболее опасен в плане обострения заболевания послеродовый период [126, 132, 250]. Во Франции было проведено исследование «Рopartmus», во время которого беременные женщины получали 10 мг прогестина и использовали пластырь со 100 мкг эстриола на протяжении всей беременности и в послеродовом периоде. Согласно полученным данным, количество послеродовых обострений в этой группе значительно снижалось [352]. Учащение обострений в послеродовом периоде связано с иммунной перестройкой, с изменением гормонального фона матери, стрессовым влиянием самих родов на организм женщины и с возросшей нагрузкой, связанной с уходом за ребенком.

Все женщины детородного возраста, страдающие РС и принимающие ПИТРС, должны быть предупреждены о необходимости контрацепции в период лечения и прекращении иммуномодулирующей и иммуносупрессорной терапии на этапе планирования беременности. Если беременность все же наступает, лечение должно быть прекращено до рождения ребенка и возобновлено сразу после родов или после завершения грудного вскармливания [319]. В литературе имеются отрывочные описания случаев продолжения лечения интерферонами бета и ГА во время беременности с последующим рождением здоровых детей [191, 259].

В Европе наблюдались 28 женщин (37 беременностей), продолжавших терапию ГА на протяжении всей беременности; все они родили в срок здоровых детей, у 7 – беременность продолжается, 2 беременности были прерваны при обнаружении у плода трисомии 21 пары хромосом (не связано с применением препарата). Пострегистрационное исследование глатирамера ацетата выявило увеличение частоты самопроизвольных абортов на фоне приема препарата (21%) [162].

Ретроспективное исследование 44 беременностей на фоне терапии интерфероном бета-1а для п/к введения (среднее время воздействия на плод составляло 28 дней) показало, что исходом большинства беременностей (76,2%) явилось рождение здоровых детей. Самопроизвольные аборты наблюдались в 11,5% случаев, внематочные беременности – в 1,2%, что соответствовало аналогичному показателю для населения в целом. У 0,9% новорожденных отмечались пороки развития, 0,9% беременностей закончилось мертворождением, что не превышало долю аналогичных показателей в общей когорте. При этом не было выявлено преимущественного поражения определенного органа или системы, что позволило сделать выводы о случайном появлении дефектов, не связанном с действием интерферона [318].

Данные проспективного исследования регистра беременных, получавших терапию интерфероном бета-1а для в/м введения в I триместре, свидетельствуют об отсутствии повышения частоты самопроизвольных абортов и грубых пороков развития по сравнению с этими показателями у населения в целом [181].

Отсутствие заметного отрицательного влияния интерферонов бета-1а на исходы беременности, по-видимому, обусловлено большим размером молекулы интерферона, препятствующим ее проникновению черeз плацентарный барьер [288].

По данным Barry A Singer (2013 г.), в США из 219 случаев беременностей на фоне терапии финголимодом, 59 завершились рождением здоровых детей, в 8 случаях отмечались врожденные аномалии, 21 беременность завершилась самопроизвольным абортом и 39 – индуцированным [137]. В Дании (A.

Voldsgaard, S. Sorensen, 2014 г.) зарегистрировано 280 беременностей на фоне терапии финголимодом. У 65 женщин родились здоровые дети, у 6 новорожденных наблюдались мальформации или другие пороки развития. В 27 случаях отмечались спонтанные аборты, в 49 – инициированные аборты. Исходы остальных беременностей к настоящему времени неизвестны [348].

На фоне терапии натализумабом в мире зарегистрировано 974 беременности. Из них 683 закончились рождением здоровых детей (595 срочных родов и 88 преждевременных), 201 случай спонтанных прерываний беременности, 2 внематочные беременности. 88 женщин сделали медицинский аборт. По данным проспективного исследования из 35 женщин, забеременевших на фоне терапии натализумабом, 29 женщин родили здоровых детей. У одного ребенка зарегистрирована гексадактилия. 5 случаев завершились невынашиванием беременности на ранних стадиях и 1 случай – плановым абортом [207].

До настоящего времени нет четкого ответа: когда следует прекратить терапию ПИТРС в случае планирования беременности. В Новосибирске проведено наблюдательное исследование 40 беременных женщин на фоне терапии ПИТРС. Согласно полученным данным, длительная предшествующая терапия иммуномодулирующими препаратами и сохранение терапии в I триместре беременности – уменьшили риск обострений в послеродовом периоде [6]. По данным Европейских исследователей, непрерывная терапия ПИТРС, проводимая в течение 2 и более лет до наступления беременности, значительно снижает риск послеродовых обострений [154, 155]. В целом, убедительных данных о возможности использования ПИТРС во время беременности до сих пор не получено. Ни один из лекарственных препаратов, относящихся к этой группе, не рекомендован для терапии во время беременности, поэтому вопрос об их отмене в настоящее время решается однозначно: при подтверждении беременности прием ПИТРС должен быть прекращен. Лечение может быть возобновлено лишь по окончании беременности и (или) периода грудного вскармливания [220, 241, 353].

Согласно рекомендациям National MS Society recommendations в США женщина должна прекратить лечение интерферонами и глатирамера ацетатом за один полный менструальный цикл до попытки зачатия ребенка. Терапию препаратами финголимод и натализумаб следует прекратить за 2 месяца до предполагаемой беременности. Необходимо учитывать эффект последействия цитостатиков: если пациентка получала митоксантрон, циклофосфамид или метотрексат, то беременность нежелательна на протяжении полугода после их отмены.

Федеральное управление по контролю за лекарствами в США (FDA) и Европейское агентство по лекарственным средствам (ЕМА) подразделяют все лекарственные препараты на различные категории, в зависимости от их воздействия на плод. При исследованиях на животных выявлено минимальное тератогенное влияние препарата ГА, что явилось основанием причисления его Федеральным управлением по контролю за лекарствами в США к категории В (отсутствие или минимальное влияние на плод) [172, 177].

Интерфероны бета, финголимод, митоксантрон и натализумаб после многочисленных исследований отнесены к категории С (в исследованиях на животных показано отрицательное влияние на плод) [177].

Цитостатики (циклофосфамид и метотрексат) обладают еще более выраженным тератогенным воздействием, в связи с чем, они отнесены к категории D (явный риск для плода: применение во время беременности категорически запрещено) [177].

В настоящее время в литературе все больше появляется сообщений о нецелесообразности ранней отмены терапии ПИТРС. По данным P.K Coyle период «вымывания» препарата должен быть сокращен до минимума [158]. При терапии глатирамера ацетатом и интерферонами бета он вообще не требуется, и препарат должен быть отменен по факту наступления беременности, или, при необходимости, применяться на протяжении всей беременности [149, 160, 168, 202, 317]. Период «вымывания» терифлуномида составляет несколько дней. При этом концентрация его в крови должна снизиться до 0,02 мкг/мл. Сроки отмены других препаратов не должны превышать 1-2 месяцев до наступления беременности, так как более ранняя отмена повышает риск возникновения обострений [159, 202].

При обострениях на фоне беременности возможно назначение коротких внутривенных курсов кортикостероидов. Предпочтение отдается препарату метилпреднизолон, так как он, в отличие от дексаметазона, метаболизируется в организме до прохождения плацентарного барьера [95]. Применение его безопасно, начиная со II триместра. Препарат может быть назначен в исключительных случаях (по жизненным показаниям) и в I триместре беременности. Имеются описания отдельных случаев применения гормональной терапии и плазмафереза для купирования тяжелых обострений на ранних сроках беременности с последующим рождением здоровых детей. Однако таких пациенток после купирования обострения необходимо направлять на медикогенетическое и гинекологическое обследование для решения вопроса о возможности пролонгирования беременности.

Считается, что мужчинам, страдающим РС и планирующим зачатие ребенка, отменять иммуномодулирующую терапию I и II поколения не обязательно. ПИТРС или глюкокортикоиды, применяемые мужчиной, не проникают в кровоток плода и, соответственно, не оказывают тератогенного воздействия [158]. При лечении терифлуномидом мужчинам необходимо отменить терапию за несколько дней до планируемого зачатия, так как при приеме препарата низкие концентрации ТФ обнаруживаются в сперме (в среднем 10,6 мкг/мл) [251, 278]. Цитостатики (митоксантрон, циклофосфамид) – рекомендуется отменять за 6 месяцев до планируемого зачатия в связи с их возможным влиянием на сперматогенез [158].

Противопоказаний к самопроизвольным родам естественным путем у больных РС нет; по многочисленным наблюдениям, роды у пациенток протекают без серьезных осложнений. Другие методы родоразрешения выбираются по медицинским показаниям. В процессе родовспоможения могут быть использованы все виды анестезии (общая, эпидуральная, локальная инфильтрация) [95].

По данным FDA все лекарственные препараты, применяемые в период лактации, подразделяются по степени безопасности на различные категории (от L1 (препарат безопасен) до L5 (препарат противопоказан)). Препараты ГА, интерфероны и натализумаб относятся к категории L3 (умеренная безопасность применения). Финголимод относится к категории L4 (высокая опасность), митоксантрон – к категории L5 (противопоказан) [177]. Однако достоверных исследований по этому вопросу не было, поэтому считается, что лечение иммуномодулирующими препаратами во время кормления грудью проводить не следует. Наиболее оптимальным считается ограничение периода лактации до 3 месяцев (в редких случаях до 6 месяцев), затем ребенок должен быть переведен на искусственное вскармливание, а матери вновь назначаются ПИТРС [220, 241, 319, 353].

Таким образом, накоплен богатый опыт изучения влияния лекарственных препаратов на течение беременности. Однако некоторые аспекты требуют дальнейшей проработки.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Данные регистра больных рассеянным склерозом Московской области В соответствии с приказом МЗ МО № 245 от 19.05.2008 г. «О создании Московского областного центра рассеянного склероза» в 2008 году на базе консультативно-диагностического отделения ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф.

Владимирского был создан Центр рассеянного склероза Московской области (далее Центр). Основной задачей Центра является совершенствование организации и улучшение качества специализированной медицинской помощи больным РС. Специалистами Центра осуществляется консультативный прием пациентов с целью оказания диагностической помощи, определения тактики лечения и оценки эффективности проводимой терапии. С 2004 года ведется регистр больных РС (далее Регистр) Московской области.

В настоящее время в Московской области зарегистрировано 36 муниципальных районов и 30 городов областного подчинения. Численность взрослого населения региона (18 лет) на 2014 год составляет 5 873.927 человек.

Эпидемиологические характеристики заболевания изучались на основании данных Регистра. В 2014 году в Подмосковье зарегистрировано 2698 пациентов с РС, из них 839 мужчин (31,1%) и 1859 женщин (68,9%). Соотношение мужчиныженщины – 1:2,22. Преобладающее количество пациентов (57,86%) находилось в возрастном диапазоне от 28 до 47 лет (табл.5). Средний возраст больных составлял 39,4 лет.

Таблица 5 Распределение пациентов по возрасту Возрастлетлетлетлетлет 68 лет Кол-во 425 чел 847 чел* 714 чел* 531 чел 162 чел 19 чел (n) Примечание:* статистически значимое различие (р0,01) Наиболее часто наблюдалось ремитирующее течение заболевания – 2098 (77,8%) случаев, у 512 (19%) человек – вторично-прогредиентное, у 88 (3,2%) – первично-прогредиентное течение (рис. 1).

Рисунок 1. Распределение пациентов по типам течения РС Легкая степень инвалидизации (2,5 балла по шкале EDSS) зарегистрирована у 1602 пациентов, что составило 59,4% случаев.

У 630 человек (23,4%) определена умеренная степень инвалидизации (3,0 – 5,5 баллов по шкале EDSS), эти пациенты способны передвигаться без вспомогательных средств.

Каждому седьмому пациенту (n=366, 13,6%) требовалось для передвижения одноили двустороннее вспомогательное средство (6,0 — 6,5 баллов по EDSSвыраженная инвалидизация). У 100 человек (3,7%) – наблюдалась тяжелая степень инвалидизации (7,0-9,0 баллов по EDSS); эти люди при передвижении нуждались в посторонней помощи (табл. 6).

Таблица 6 Распределение пациентов по выраженности инвалидизации

По состоянию на декабрь 2014 года в Московской области лечение ПИТРС получали 1875 пациентов, что составило 69,5%. Из них терапия глатирамера ацетатом проводилась 792 больным (42,24%), интерферонами бета 1-в – 765 пациентам (40,8%), интерферонами бета 1-а для подкожного введения – 194 больным (10,35%), интерфероны бета 1-а для внутримышечных инъекций использовались у 78 человек (4,2%). Терапию препаратами II линии получали 36 человек, из них финголимод принимали 32 пациента (1.7%), натализумаб – 4 (0,21%). 10 пациентов (0,5%) получали терапию в рамках клинического исследования (рис. 2.).

Наличие Регистра позволяет осуществлять эпидемиологический контроль, выявлять тенденции динамики распространенности процесса и заболеваемости, планировать терапию ПИТРС, повышать качество лечебно-социальной помощи больным РС.

2.2. Общая характеристика пациентов, включенных в исследование Поставленные задачи решались на основании клинико-инструментального наблюдения за 251 пациентом с РТРС, получающим ПИТРС I и II линии.

Исследование проводилось в Московском областном Центре рассеянного склероза с 2011 по 2014 год.

Критерии включения пациентов в исследование:

1. Подтвержденный диагноз РС в соответствии с международными критериями MacDonald 2005 года;

2. Ремитирующее течение РС;

3. Возраст на момент включения от 18 до 55 лет;

4. Терапия ПИТРС: глатирамера ацетат, интерферон бета 1-в, финголимод, натализумаб с начала исследования;

5. Выраженность инвалидизации по шкале EDSS 6,0 балла на момент включения;

6. Способность понять цели и риски исследования и дать письменное информированное согласие.

Критерии не включения пациентов в исследование:

1. Не достоверный диагноз РС;

2. Вторично – или первично-прогредиентное течение;

3. Терапия ПИТРС, начатая до начала исследования;

4. Сопутствующие неврологические, офтальмологические и соматические заболевания, при которых возможно искажение показателей, используемых методов оценки ( MSFC, ОКТ, МЭФ, КФМ);

5. Выраженность инвалидизации по шкале EDSS 6,0 баллов;

6. Выраженные когнитивные нарушения.

Критериями исключения являлось нежелание пациента продолжать наблюдение и/или участвовать в определенных процедурах исследования, описанных в информированном согласии, добровольный отказ от лечения.

В исследование был включен 251 пациент с РТРС, в том числе 175 женщин (69,7%) и 76 мужчин (30,3%). Средний возраст на момент начала терапии соответствовал 31,3±2,9 лет.

Пациенты были объединены в 4 группы в зависимости от вида терапии:

I группа – терапия глатирамера ацетатом – 107 человек;

II группа – терапия интерфероном бета 1-в – 99 человек ;

III группа- терапия финголимодом – 34 человека;

IV группа – терапия натализумабом – 11 человек.

Назначение лекарственной терапии производилось в соответствии со стандартом медицинской помощи больным РС, утвержденным приказом Минздравсоцразвития России от 14.11.2007г. № 706 и протоколом ведения больных РС, утвержденным 18.04.2005г. Выбор конкретного препарата соотносился с индивидуальными показаниями и противопоказаниями к назначению, выявленными побочными действиями, а также результатами проведенных ранее исследований, определивших степень влияния лекарства на частоту обострений. Терапия препаратами II линии (финголимод и натализумаб) назначалась пациентам с агрессивным течением заболевания (2 обострения в год) или при неэффективности ранее применяемой терапии ПИТРС I линии.

2.3. Методы исследования 2.3.1. Анализ анамнестических сведений В I группу вошло 107 человек, получавших терапию глатирамера ацетатом в стандартной дозе 20 мг подкожно ежедневно, из них 23 мужчины и 84 женщины в возрасте от 19 до 55 лет (средний возраст на момент начала терапии — 31±11,1 год).

Продолжительность заболевания варьировала от 1 месяца до 24 лет 6 месяцев (в среднем 7,14±6,9 лет). РС дебютировал в возрасте от 14 до 50 лет, средний возраст дебюта составил 25±9,3 лет. Общее количество обострений до начала терапии варьировало от 1 до 12 (в среднем 3,4±2,1), в первые два года заболевания зарегистрировано от 1 до 7 обострений (в среднем 1,8±0,7) (табл.7).

Моносимптомный дебют наблюдался у 85 пациентов (79,4%). В качестве первых симптомов заболевания отмечались: зрительные нарушения в 26 случаях (24,3%);

чувствительные нарушения в 36 случаях (33,6%); стволовые нарушения у 8 пациентов (7,5%); мозжечковые расстройства у 6 человек (5,6%); пирамидные нарушения в 5 случаях (4,7%). У двоих пациентов заболевание дебютировало в виде вторично-генерализованных эпилептических приступов (1,9%), у двоих с нарушения функции тазовых органов (учащение мочеиспускания, императивные позывы) (1.9%). У 22 человек наблюдался полисимптомный дебют заболевания (20,6%) (табл.8). У 102 пациентов предшествующая терапия отсутствовала, 6 человек ранее получали терапию интерфероном бета 1-в в рамках проводимого исследования, одна пациентка – лечение финголимодом. Смена препарата была обусловлена неэффективностью проводимой терапии и (или) обнаружением нейтрализующих антител к интерферону.

Во II группу вошло 99 человек, получавших терапию интерфероном бета 1-в в дозах 8 млн. ЕД или 9,6 млн. ЕД подкожно через день, в том числе, 37 мужчин и 62 женщины в возрасте от 18 до 55 лет (средний возраст на момент начала терапии – 30 ±12,5 лет). Продолжительность заболевания составляла от 1 месяца до 21 года 2 месяцев (в среднем 4,5 ±3,8 лет). РС дебютировал в возрасте от 12 до 49 лет, средний возраст дебюта соответствовал 25±12,7 лет. Общее количество обострений до начала терапии варьировало от 1 до 23 (в среднем 3, 6±2,2), в первые два года заболевания зарегистрировано от 1 до 7 обострений (в среднем 1,9 ±0,5) (табл. 7). Моносимптомный дебют наблюдался у 58 пациентов (58,6%). В качестве первых симптомов заболевания отмечались: зрительные нарушения в 14 случаях (14,1%); чувствительные нарушения в 26 случаях (26,3%); стволовые нарушения у 4 пациентов (4%); мозжечковые расстройства у 8 человек (8%);

пирамидные нарушения в 6 случаях (6%). У 41 человека (41,4%) наблюдался полисимптомный дебют заболевания (табл. 8). У 90 пациентов предшествующая терапия отсутствовала, 6 человек ранее получали терапию глатирамера ацетатом в рамках проводимого исследования, одна пациентка – лечение финголимодом, двое

— натализумабом. Смена препарата была обусловлена неэффективностью проводимой терапии и (или) обнаружением нейтрализующих антител к натализумабу.

В III группу вошло 34 человека, получавших терапию таблетированным препаратом финголимод в стандартной дозе 0,5 мг ежедневно, из них 10 мужчин и 24 женщины в возрасте от 20 до 44 лет (средний возраст на момент начала терапии — 30±9,6 лет). Продолжительность заболевания составляла от 1 года до 23 лет (в среднем 7,6 ± 6,2 лет). РС дебютировал в возрасте от 12 до 34 лет, средний возраст дебюта соответствовал 22±10,8 годам. Общее количество обострений до начала терапии варьировало от 3 до 16 (в среднем 7,5±5,6), в первые два года заболевания зарегистрировано от 1 до 7 обострений (в среднем 2,5 ±1,3) (табл. 7).

Моносимптомный дебют наблюдался у 21 пациента (61,8%). В качестве первых симптомов заболевания отмечались: зрительные нарушения в 3 случаях (8,8%);

чувствительные нарушения в 13 случаях (38,2%); стволовые нарушения у 4 пациентов (11,8%); мозжечковые расстройства у 6 человек (17,6%); пирамидные нарушения в 2 случаях (5,9%). У 13 человек наблюдался полисимптомный дебют заболевания (38,2%) (табл. 8). У 8 пациентов предшествующая терапия отсутствовала, 13 человек ранее получали терапию интерфероном бета 1-в в рамках проводимого исследования, 8 пациентов – лечение глатирамера ацетатом.

У 4 человек смена препарата была обусловлена неэффективностью терапии всей группой ПИТРС I линии (глатирамера ацетатом и интерфероном), у 1 пациентки отмечалась неэффективность интерферона и натализумаба.

В IV группу вошло 11 наблюдений терапии натализумабом в стандартной дозе 300 мг инфузионно ежемесячно, из них 6 мужчин и 5 женщин в возрасте от 19 до 45 лет (средний возраст на момент начала терапии — 30±11,1 лет).

Длительность заболевания варьировала от 5 месяцев до 15 лет 7 месяцев (в среднем 7,1±5,2 лет). РС дебютировал в возрасте от 12 до 41 года, средний возраст дебюта составил 23±11,8 лет. Общее количество обострений до начала терапии варьировало от 3 до 22 (в среднем 7,9±4,6), в первые два года заболевания зарегистрировано от 1 до 4 обострений (в среднем 2,3 ±1,7) (табл. 7).

Моносимптомный дебют наблюдался у 3 пациентов (27,3%) и проявлялся зрительными нарушениями. У 8 человек наблюдался полисимптомный дебют заболевания (72,7%) (табл. 8). У 5 пациентов предшествующая терапия отсутствовала, 5 человек ранее получали терапию интерфероном бета 1-в в рамках проводимого исследования. У 1 пациента смена препарата была обусловлена неэффективностью терапии всей группой ПИТРС I линии (глатирамера ацетатом и интерфероном).

2.3.2. Данные неврологического обследования Неврологический статус пациентов оценивался при помощи шкал Куртцке (Kurtzke) — Расширенной Шкалы Инвалидизации (Expanded Disability Status Scale, EDSS) и Шкалы Функциональных Систем (Functional System Scales, FS), разработанные в 1983 году группой неврологов под руководством J.F. Kurtzke [239].

Шкала FS содержит восемь разделов (подшкал) и позволяет оценить функциональное состояние всех проводящих систем ЦНС и определить степень неврологического дефицита. Подшкалы FS объединяют симптомы, связанные с поражением при РС: 1) пирамидного тракта, 2) проводников мозжечка, 3) проводниковых систем ствола мозга, 4) чувствительных проводников, 5) зрения,

6) систем, регулирующих работу тазовых органов, 7) когнитивные нарушения, 8) ходьбы. Все подшкалы, за исключением последней, градуируются от 0 (норма) до 5 (максимальное повреждение) (Приложение 1 А).

Шкала EDSS отражает выраженность инвалидизации в зависимости от способности пациента к передвижению и от степени поражения по шкалам FS;

оценивается в баллах от 0 (норма в неврологическом статусе) до 10 (смерть от рассеянного склероза). Для повышения чувствительности шкалы каждый пункт разделен на два (Приложение 1 В). Шкалы Куртцке являются основой оценки тяжести состояния и степени прогрессирования РС и позволяют оценивать эффективность проводимых терапевтических мероприятий.

Неврологический статус пациентов оценивался в начале терапии, в динамике каждые 6 месяцев, а также при обострениях заболевания до и после кортикостероидной терапии (табл. 9).

Из представленных данных видно, что легкая степень инвалидизации и более низкий балл EDSS (менее 2,5 баллов) преобладает в I и II группах.

Процентное соотношение легкой выраженности инвалидизации в III и IV группах ниже, а среднее EDSS составляет более 2,5 баллов. Таким образом, пациенты, получающие II линию ПИТРС, изначально имели более выраженный неврологический дефицит, чем пациенты первых двух групп.

2.3.3. Данные нейропсихологического и нейроофтальмологического тестирования 2.3.3.1. Комплексная (составная) шкала оценки функций при РС (MS Functional Composite, MSFC) Тестирование при помощи шкал Kurtzke, в особенности шкала EDSS, имеет ряд недостатков: низкую точность и достоверность в отношении некоторых клинических параметров, таких как когнитивные функции, низкую чувствительность к клинически значимым изменениям [43]. Для объективизации неврологического дефицита с помощью количественной оценки нарушения функций была использована шкала оценки функций при РС (MS Functional Composite, MSFC), разработанная Дж. С. Фишер в 1999г. Тест MSFC состоит из трех частей: 1) оценки функции нижних конечностей (тест «25 шагов»); 2) функции верхних конечностей (тест «9 отверстий и колышков»); 3) PASAT (слуховой тест на складывание последовательных цифр) (Приложение 3.). При проведении MSFC выставляется оценка для каждого теста в отдельности, а также составная оценка. Результаты конвертируются в стандартные баллы, из которых затем вычисляется средний балл MSFC.

Тест «25 шагов за определенное время» проводился для количественной оценки функции нижних конечностей. Пациента направляли в начало дорожки длиной 25 шагов (7,62 м) и просили его как можно быстрее пройти предложенное расстояние. Затем пациента просили повторить тест и пройти эту дистанцию в обратном направлении. Отсчет времени начинался сразу, как только пациент переступал стартовую линию ведущей ногой. Время движения фиксировалось секундомером с точностью до одной десятой секунды. Оценка осуществлялась путем вычисления среднего времени выполнения теста по результатам двух попыток.

Тест с 9 отверстиями и штырьками («9-НРТ») проводился для количественной оценки функции верхних конечностей и являлся вторым компонентом тестирования MSFC. Тест проводился на твердой поверхности с использованием устройства «9-НРТ» (подставка с 9 отверстиями и 9 колышков (штырьков). Пациенту предлагалось с максимальной скоростью поднимать одной рукой по одному штырьку и вставлять его в отверстие в любом порядке до заполнения всех отверстий. Затем без перерыва достать по одному штырьку из отверстия и вернуть его в исходное положение. Функция каждой руки – доминирующей и недоминирующей – проверялась дважды (две последовательные попытки для доминирующей руки и две попытки для недоминирующей руки).

Время выполнения задания фиксировалось секундомером. Оценка результата осуществлялась путем вычисления среднего времени выполнения теста при повторном тестировании каждой руки.

Тест PASAT (Paced Auditory Serial Addition Test) проводится для оценки когнитивных функций, скорости и гибкости обработки слуховой информации, а также способности пациента производить вычисления. Первоначально тест был разработан Gronwall в 1977 году для контроля над восстановлением пациентов с ЧМТ. В 1989 году тест был адаптирован Rao с коллегами для использования у больных с РС и включен в MSFC [298]. Необходимым условием проведения теста PASAT являлось полное отсутствие посторонних шумов. Задание было записано на аудио компакт-диске, что позволяло нормировать скорость предоставления слуховой информации. Через каждые 3 секунды звучала цифра, и пациент должен был складывать каждую последующую новую цифру с предыдущей. Результатом теста являлось количество правильных ответов (из 60 возможных). Для исключения запоминания цифр при повторном тестировании, использовались два варианта тестов (А и Б), содержащих различную последовательность цифр. Перед прохождением основного теста больному тщательно разъяснялись инструкции и проводилось от 1 до 3 тренировочных тестов. Все ответы фиксировались на специальном бланке (Приложение 2).

Тестирование проводилось у пациентов I – III групп в начале исследования, через год и через 2 года от начала терапии. Результаты теста MSFC, проведенного до начала терапии представлены в таблице 10.

Таблица 10 Результаты теста MSFC до начала терапии Тесты MSFC I группа II группа III группа (средние значения) (n=27) (n=31) (n=31) Тест «25 шагов» (секунды) 4,1±0,7 5,5±0,78* 5,7±1,6* Тест «9 отверстий и колышков» 18,3±1.4 20.9±1,15 23,3±2,1* (доминантная рука) (секунды) Тест «9 отверстий и колышков» 20,1±1,5 21,9±1,15 26,1±2,2* (недоминантная рука) (секунды) PASAT (кол-во верных ответов) 44,3±1.8 48,6±1,82 43,8±1,9 PASAT (% верных ответов) 73,6±1.6% 80,9±1,42% 72,8±1,9% Верные ответы в 1 части / верные 22 /4 21/8 19/7 ответы во 2 части Преобладание ошибок / преобладание 3/23 10/20 6/24 пропусков Примечание:* статистически значимое различие (р0,05);

Из представленных данных видно, что исходные нарушения функций верхних и нижних конечностей более выражены во II и III группах (p0,05).

Когнитивные расстройства сопоставимы во всех трех группах, но доля верных ответов преобладает во II группе. У всех обследованных пациентов превалирует количество правильных ответов в первой половине теста PASAT и пропуски ответов преобладают над ошибками, что свидетельствует нарушении внимания и быстрой истощаемости когнитивных функций.

2.3.3.2. Исследование цветового зрения Зрительные нарушения при РС встречаются у подавляющего числа больных (по данным аутопсии в 94-99% случаев) на том или ином этапе заболевания. Столь частое вовлечение в патологический процесс зрительного нерва объясняется тем, что его миелиновая оболочка идентична миелину ЦНС. Источником миелина аксонов ганглионарных клеток сетчатки, образующих зрительный нерв, являются олигодендроциты, а не шванновские клетки (в отличие от миелиновых оболочек других ЧМН и периферических нервов). Таким образом, нерв является своеобразным «отростком» головного мозга и патологические изменения в нем идентичны таковым в ЦНС [127]. Традиционно при оценке функции зрительного анализатора уделяется внимание оценке высококонтрастного черно-белого зрения (острота зрения по таблице Сивцева) и выявлению скотом. Однако по литературным данным у больных РС уже на ранних стадиях заболевания в 93,8% встречается нарушение восприятия цвета (дисхроматопсия) [127, 327]. Согласно правилу Кельнера при поражении зрительного нерва в большей степени страдает красно-зеленая часть спектра, тогда как при повреждении макулы – сине-желтая.